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製品Q&A

グーフィス®錠5mg Q&A

「製品Q&A」は、医療関係者の皆様からよくご質問頂く事項をとりまとめたものです。
製品の適正使用に関する参考情報であり、すべての事例にあてはまるものではございません。
その他のお問い合わせは、弊社くすり相談室、または担当MRにいただきますようお願いします。

用法・用量

Q.グーフィスは、食前投与ですが、その理由は?
A. 腸管内での胆汁酸の再吸収を効率良く阻害するためです。
本剤は回腸末端部で胆汁酸再吸収に関わるトランスポーター(IBAT:ileal bile acid transporter)を直接阻害し1) (血中に移行して効果を発現する薬剤ではありません)、胆汁酸の再吸収を抑制することにより2)、大腸内に流入する胆汁酸の量を増加させる作用を持つ薬剤です。
したがって、効率の良い効果発現のためには、食事の刺激により胆汁酸が十二指腸に放出される以前に本剤が投与されていることが望ましいと考えられます。

なお、胆汁酸は、朝食・昼食・夕食の刺激で分泌されるという健常人(n=5)の報告3)があるため、朝食前、昼食前又は夕食前投与でも同様の効果を示すと考えられ、本剤の投与のタイミングは食前投与に設定されています。

背景別の血清胆汁酸濃度の日内変動

【引用文献】
1) EAファーマ株式会社:社内資料(胆汁酸トランスポーターに対する作用)
2) EAファーマ株式会社:社内資料(胆汁酸吸収に対する作用)
3) Schalm SW, et al. Gut 1978; 19: 1006-14

2018年11月作成

Q.グーフィスは、食直前・食後・食間・就寝前、また、頓用で服用してもよいでしょうか?
A. 本剤の承認された用法は、「1日1回、食前に経口投与」です。これ以外の用法で投与することは、承認された用法・用量外になり、食直前・食後・食間・就寝前での服用あるいは頓用での服用に関して有効性・安全性を検討したデータはありません。

本剤の効率の良い効果発現のためには、食事の刺激により胆汁酸が十二指腸に放出される前、すなわち「食前」に投与することが望ましいことから、「食前投与」になっています。
なお、「1日1回、食前に経口投与」以外の用法で実施された検討は、日本人慢性便秘患者を対象とした絶食時単回投与と朝食前単回投与のクロスオーバー試験(国内第Ⅰ相試験)1)における安全性、薬物動態、食事の影響の検討のみです。

添付文書抜粋
【用法及び用量】
通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。

参考:
開発臨床試験では、朝食前30分前を目安に投与しています。

【引用文献】
1) EAファーマ株式会社:社内資料(慢性便秘患者を対象とした臨床薬理試験)

2018年11月作成

Q.グーフィスは、食前投与ですが、朝食前、昼食前、夕食前のいつがよいでしょうか?比較したデータはありますか?
A. 本剤の承認された用法・用量は、『通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。』なので、朝食前・昼食前・夕食前のいずれの時期でも服用できます。
胆汁酸は、朝食・昼食・夕食の刺激で分泌されるという健常人(n=5)の報告1)があるため、朝食前、昼食前又は夕食前投与でも同様の効果を示すと考えられます。
したがって、患者様の服薬コンプライアンスを考慮し、朝・昼・夕のいずれかの決まった食事時間の前に服用してください。
なお、国内第Ⅱ相試験、国内第Ⅲ相試験、国内長期投与試験のいずれも、“朝食前投与”で実施しているので、朝食前・昼食前・夕食前投与で有効性・安全性の違いを検討したデータはありません。

背景別の血清胆汁酸濃度の日内変動

添付文書抜粋
【用法及び用量】
通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。

【引用文献】
1) Schalm SW, et al. Gut 1978; 19: 1006-14

2018年11月作成

Q.グーフィスを食前に飲み忘れた場合の服用は、どうしたらいいですか?
A. 食前に飲み忘れた場合は、次の食前に服用してください。絶対に2回分を一度に服用しないでください。

以下、患者さん用指導箋『グーフィス®錠5mgを服用される患者さんへ』より
・のみ忘れた場合は、次の食事の食前に服用してください。
・2回分を一度に服用しないでください。
以下、「くすりのしおり」より 
「飲み忘れた場合は次の食前に飲んでください。絶対に2回分を一度に飲んではいけません。」

参考:※食前…開発臨床試験では、食前30分前を目安に投与しています。

2018年11月作成

併用

Q.グーフィスを他の便秘治療薬と併用したときの有効性・安全性は?
A. 本剤を他の便秘治療薬と併用したときの、有効性・安全性に関する十分な検討データはありません。
国内臨床試験では、連続して72時間以上排便が認められない場合に、救済薬としてビサコジル坐剤の使用が認められていました。救済薬を併用した患者においても本剤の効果は維持され、救済薬併用による有害事象の発現頻度の増加は認められませんでした1)
慢性便秘症の治療においては複数の薬剤が併用される治療が行われており、本剤は他剤と作用機序が異なることからも併用されることがあると想定しております。
処方医の判断(裁量権)によって、作用機序の異なる便秘治療薬と併用されることもあると思われますが、保険審査については審査機関の判断になります。

【引用文献】
1) グーフィス錠5mg 審査報告書

2018年11月作成

臨床効果

Q.グーフィスの効果発現時間(初回自発排便の発現時間)は?
A. 効果発現時間は、患者様によってバラツキがあります。国内開発時において、本剤の投与を開始してから初回自発排便が発現するまでにかかった時間は、おおむね数時間~数日でした。

以下に、開発時の初回自発排便の発現までの時間を紹介します。
①国内第Ⅲ相試験(日本人慢性便秘患者を対象にプラセボまたは本剤10mgを1日1回、14日間、朝食30分前を目安に経口投与)における、本剤投与群の初回自発排便発現までの時間の中央値(Kaplan-Meier法による推定値)は、5.2時間(95%CI:3.4-7.0)でした1)。(n=69)
25パーセンタイル:2.4時間、 75パーセンタイル:10.0時間

[副次評価項目]
初回自発排便発現までの時間(FAS)

初回自発排便発現までの時間の中央値は、プラセボ群25.5時間、グーフィス®群5.2時間であり、Kaplan-Meier法による推定及びLog-rank検定を実施した結果、グーフィス®群の初回自発排便発現までの時間はプラセボ群に対して有意に短かった(p=0.0001)。

〈副次評価項目〉初回自発排便発現までの時間

②国内長期投与試験(日本人慢性便秘患者を対象に1日1回、52週間、朝食30分前を目安に経口投与とし、本剤10mgから開始して7日経過した後は、症状に応じ1日投与量を5mg、10mg、15mgの間で適宜増減)では、初回自発排便発現までの時間の中央値(Kaplan-Meier法による推定値)は、7.00時間(95%CI:5.67-7.75)でした2)。(n=340)
25パーセンタイル:3.68時間、 75パーセンタイル:27.93時間

参考:
※パーセンタイル(百分位数)
計測値の分布(バラツキ)を小さい数字から大きい数字に並べ変え、パーセント表示することによって、全体のどこに位置するのかを指し示す単位です。50パーセンタイルが中央値です。つまり、全体を100として小さい方から数えて何番目になるのかを示す数値で、「75パーセンタイル」は、小さい方から数えて75番目ということになります。

【引用文献】
1) グーフィス錠5mg CTD 2.7.6.9 国内第Ⅲ相試験(AJG533/CT1)
2) グーフィス錠5mg CTD 2.7.6.10 国内長期投与試験(AJG533/LT1)

2018年11月作成

薬物動態

Q.添付文書の食事の影響の項をみると、グーフィスの食前投与時の血中濃度(Cmax、AUC)は、食事非摂取時(食事抜き)に服用したときの約20~30%まで低下しています1)。食前投与より食間投与の方が血中濃度が高くなるので効果が期待できるのでは?
A. 本剤は、体内への吸収はわずかで、血中に移行して排便効果を示す薬剤ではありません。回腸末端部の上皮細胞に発現している胆汁酸トランスポーター(IBAT:ileal bile acid transporter)を管腔側から直接阻害し2)、胆汁酸の再吸収抑制3)を介して排便効果を発現します。
したがって、本剤の効率の良い効果発現のためには、食事の刺激により胆汁酸が十二指腸に放出される前、すなわち「食前」に投与することが望ましいと考えられます。なお、開発臨床試験では、食前30分前を目安に投与しています。
*:血中濃度のデータ(Cmax)の単位は、ng/mLの1/1000のpg/mLで、体内への吸収はわずかです。なお、血中に移行して薬効を示す薬剤ではありませんが、薬物動態の“参考データ”として記載しています。

参考:
※食間
食事と食事の間の時間帯を指します(食事の2時間後が目安)。食事中ではありません。
なお、開発臨床試験では、食前30分前を目安に投与しています。

添付文書抜粋
【薬物動態】
6. 食事の影響
日本人慢性便秘患者60名を対象に、クロスオーバー法で、本剤単回経口投与後の食事摂取の有無による薬物動態への影響を評価した。食前投与時のCmax及びAUC0-∞は、食事非摂取時の約20~30%であった。

【引用文献】
1) EAファーマ株式会社:社内資料(慢性便秘患者を対象とした臨床薬理試験)
2) EAファーマ株式会社:社内資料(胆汁酸トランスポーターに対する作用)
3) EAファーマ株式会社:社内資料(胆汁酸吸収に対する作用)

2018年11月作成

薬効薬理

Q.グーフィスの作用機序は?
A. グーフィスの有効成分であるエロビキシバットは体内への吸収はわずかで、回腸末端部の上皮細胞に発現している胆汁酸トランスポーター(IBAT:ileal bile acid transporter)を直接阻害し1) (血中に移行して効果を発現する薬剤ではありません)、胆汁酸の再吸収を抑制することで2)、大腸管腔内に流入する胆汁酸の量を増加させます。
胆汁酸は、大腸管腔内に水分を分泌させ、さらに消化管運動を促進させるため(Dual action)、エロビキシバットの便秘治療効果が発現します3)~5)

CFTR:cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス調節因子)、TGR5:Transmembrane Gprotein-coupled Receptor 5(膜貫通Gタンパク質共役型受容体)、5-HT:セロトニン、ⅠPAN:intrinsic primary afferent neuron(内在性一次求心性神経 腸管神経叢内に限局し、消化管の機械的・化学的刺激を感知する感覚神経と考えられている)、Ach:アセチルコリン、NO:一酸化窒素

監修:川崎医科大学 総合医療センター 教授 眞部 紀明先生

【引用文献】
1) EAファーマ株式会社:社内資料(胆汁酸トランスポーターに対する作用)
2) EAファーマ株式会社:社内資料(胆汁酸吸収に対する作用)
3) Acosta A, et al. Therap Adv Gastroenterol 2014; 7: 167-75
4) Iser JH, et al. Drugs 1981; 21: 90-119
5) Mitchell WD, et al. Gut 1973; 14: 348-53

2018年11月作成

特殊患者

Q.胆嚢切除患者に対するグーフィスの有効性・安全性は?
A. 国内開発時には、胆嚢切除患者は対象から除外されており、有効性・安全性に関するデータはありません。
しかし、胆嚢は肝臓で生成された胆汁をいったん貯えておく臓器であり、胆嚢を切除しても胆汁は肝臓から小腸へ流れ出ること、胆嚢を切除してから6カ月以上経過した患者(n=5)においても食事の刺激で胆汁酸は分泌されているとの報告1)があることから、胆嚢切除患者でも本剤の効果は期待できると考えられます。

背景別の血清胆汁酸濃度の日内変動

【引用文献】
1) Schalm SW, et al. Gut 1978; 19: 1006-14

2018年11月作成

Q.透析患者、腎機能障害患者に対するグーフィスの有効性・安全性は?
A. 透析患者、腎機能障害患者は、禁忌・慎重投与には該当しませんが、国内開発時には、透析患者も含めた重篤な腎不全患者は対象から除外されており、有効性・安全性に関するデータはありません。
本剤の主排泄経路は糞便中であり、日本人慢性便秘患者を対象にした検討では、本剤投与144時間後までの累積尿中薬物排泄率は投与量の0.01%程度と尿中への薬物の排泄はほとんど認められませんでした1)。また、安全性薬理試験2)結果からも本剤が腎に対して重大な薬理作用を示す可能性は低いと考えられました。したがって、腎機能障害患者は慎重投与などには設定されていません。

【引用文献】
1) インタビューフォーム Ⅶ. 薬物動態に関する項目 6. 排泄
2) インタビューフォーム Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 (3)安全性薬理試験

2018年11月作成

Q.グーフィスを妊婦に投与できますか?
A. 妊婦は禁忌・慎重投与には該当しませんが、妊婦に対する臨床試験を実施していないため、安全性が確立していません。したがって、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与をお願いします。
なお、動物実験(ラット)で大量経口投与により、母体毒性(1000mg/kg/日)並びに出生児の生存性、成長及び発達に影響(350mg/kg/日以上)が認められました1)

添付文書抜粋
【使用上の注意】
5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。[動物実験(ラット)で大量経口投与により、母体毒性(1000mg/kg/日)並びに出生児の生存性、成長及び発達に影響(350mg/kg/日以上)がみられた。]

【引用文献】
1) インタビューフォーム Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 2. 毒性試験 (3)生殖発生毒性試験

2018年11月作成

Q.グーフィスを授乳婦に投与できますか?
A. 授乳婦は禁忌・慎重投与には該当しませんが、授乳婦に対する臨床試験を実施していないため、安全性が確立していません。したがって、授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいですが、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせてください。
なお、分娩10日後の哺育中雌ラットに14C-エロビキシバットを50mg/kgの用量で単回経口投与したとき、血漿中放射能濃度は投与2時間後にCmax(443 ng eq./mL)を示した後、11.3時間のt1/2で減少しました。
一方、乳汁中放射能濃度は投与8時間後にCmax(130 ng eq./mL)を示した後、7.60時間のt1/2で減少し、乳汁中放射能濃度は血漿中放射能濃度と比較して緩やかに増加する傾向が認められました。乳汁中放射能濃度が血漿中放射能濃度を上回った時点は投与8時間後(血漿中濃度の1.30倍)のみであり、乳汁中放射能濃度は血漿中放射能濃度を大きく上回ることはなく、血漿中放射能濃度と同様の推移で消失しました1)

添付文書抜粋
【使用上の注意】
5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(2)授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。[14C-エロビキシバットを用いた動物実験(ラット)で、放射能の乳汁中への移行が報告されている。]

【引用文献】
1) インタビューフォーム Ⅶ. 薬物動態に関する項目 4. 分布 (3)乳汁への移行性

2018年11月作成

くすり相談室 フリーダイヤル 0120-917719

受付時間:月~金曜日 9:00~18:00(土・日・祝日 9:00~17:00)

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