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臨床成績（国内第Ⅲ相試験）

臨床成績（国内第Ⅲ相試験）レクタブル®2mg注腸フォーム14回
社内資料：国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）／Naganuma M., et al. : J Gastroenterol. 53（4）, 494, 2018
COI：当研究はEAファーマ株式会社の支援にて行われた。

試験概要

目的 プラセボを対照とした二重盲検比較試験によりレクタブル®2mg（ブデソニドとして）を1日2回6週間直腸内投与した際の粘膜治癒率を主要評価項目として、レクタブル®のプラセボに対する優越性を検証するとともに安全性を検討する。また、6週間投与にて治療反応が認められたが粘膜治癒には至らなかった患者を対象に、レクタブル®をさらに6週間継続投与した際の安全性及び有効性を検討する。
試験デザイン プラセボ対照無作為化二重盲検多施設共同並行群間比較試験
対象 軽症から中等症の活動期潰瘍性大腸炎患者126例（レクタブル®群64例、プラセボ群62例）、そのうち継続投与した患者39例（レクタブル®群20例、プラセボ群19例）
投与方法 レクタブル®1日2回（ブデソニドとして4mg/日）又はプラセボ1日2回を、朝と夜なるべく排便後に直腸内投与した。投与期間は6週間、継続投与期間は6週間（累計投与期間は最大でも12週間まで）とした。
評価項目 【有効性の主要評価項目：検証的な解析項目】粘膜治癒率【6週】内視鏡所見※1スコア＝0点の患者の割合）
【有効性の副次評価項目】粘膜寛解率【6週】（内視鏡所見スコア≦1点の患者の割合）
寛解率【6週】（ 以下の3つの条件を満たす患者の割合：血便スコア＝0点、内視鏡所見スコア≦1点、
排便回数スコア＝0点あるいは、0週より1点以上減少）
血便スコア＝0点の患者の割合
MMDAIスコア≦1点の患者の割合【6週】
【その他の評価項目】受容性アンケート【6週】
有効性評価はMMDAIを用いることとした。
MMDAI（Modified Mayo Disease Activity Index）
サブスコア 評価尺度
排便回数スコア
（各評価日前3日間の排便回数の平均※2）		 0＝正常回数
1＝正常回数よりも1～2回多い
2＝正常回数よりも3～4回多い
3＝正常回数よりも5回以上多い
血便スコア
（各評価日前3日間の血便スコアの平均※2）		 0＝血便なし
1＝排便時の半数以下でわずかに血液が付着（縞状）する
2＝ほとんどの排便時に明らかな血液の混入が見られる
3＝大部分が血液である
内視鏡所見スコア※3 0＝正常又は非活動性所見
1＝軽症（発赤、血管透見像の減少）
2＝中等症（著明に発赤、血管透見像の消失、脆弱、びらん）
3＝重症（自然出血、潰瘍）
医師の全般的評価スコア
（各評価日の状態）		 0＝正常
1＝軽症
2＝中等症
3＝重症
最大スコア 12
※1：直腸からS状結腸にかけての病変部位を観察
※2：小数第1位を四捨五入
※3：Mayo Scoreの内視鏡所見スコア＝1の定義のうち「軽度な粘膜の脆弱性（mild friability）」を除外した（Modified Mayo DAI）［安全性］有害事象、血漿コルチゾール濃度の推移など
注意：6週投与例、継続投与例のいずれにおいても、国内第Ⅲ相試験では、盲検性を維持するため、開鍵まで血漿コルチゾール濃度及び血漿コルチコトロピン濃度の測定結果を治験担当医師に開示しなかった。このため、これらの変動については有害事象の評価対象外とした。
解析計画 主解析として、粘膜治癒率【6週】について、投与群ごとに点推定値及び95%信頼区間を求め、レクタブル®群とプラセボ群の対比を、下記の割付因子を共変量としたロジスティック回帰モデルで設定し、優越性の検定を行った。有意差は尤度比検定を用いた。
  • 現在の活動期の治療における局所製剤の使用有無（無し、有り）
  • 本登録日の排便スコア、血便スコア、内視鏡所見スコアの合計（4以下、5以上）
  • 原疾患の病変部位による分類（直腸及びS状結腸に限局、S状結腸を超えて口側に伸展）
粘膜治癒率については、病変の拡がりによる分類（病型別 ： 直腸炎型、左側大腸炎型、全大腸炎型）、メサラジン注腸、メサラジン坐剤、サラゾスルファピリジン坐剤使用状況別、経口メサラジン、経口サラゾスルファピリジン用量別などを層別因子としたサブグループ解析を行うこととした。有意差はχ2検定を用いた。副次評価項目である粘膜寛解率【6週】、寛解率【6週】及びMMDAIスコア≦1点の患者の割合【6週】については、投与群ごとに各割合の点推定値及び95%信頼区間を求めた。血便スコア＝0点の患者の割合は、投与群ごとに各割合の点推定値を日毎に求めた。継続投与に移行した症例については、血便スコア0点を満たす患者の割合、MMDAIの各サブスコアの推移などについて別途解析を実施した。受容性アンケートはアンケート項目ごとに回答別の頻度とその割合を算出した。有害事象はMedDRAを用いて読み替え、器官別大分類（SOC）及び基本語（PT）ごとに治験薬との因果関係別の発現例数及び発現率を投与群別に集計した。

6. 用法及び用量　通常、成人には1回あたり1プッシュ（ブデソニドとして2mg）、1日2回直腸内に噴射する。

試験成績（有効性）

粘膜治癒率6週（検証的解析結果）［主要評価項目］

内視鏡所見スコアを基にした粘膜治癒率※において、プラセボに対する優越性が検証された。

粘膜治癒率6週主要評価項目（ 検証的解析結果）

※粘膜治癒率：内視鏡所見スコア＝0点の患者の割合
粘膜治癒率（%）＝（粘膜治癒した被験者数÷総被験者数）×100

Naganuma M., et al. : J Gastroenterol, 53（4）, 494, 2018

病型別 粘膜治癒率6週（主要評価項目のサブグループ解析）［副次評価項目］

病型別における粘膜治癒率は、以下のとおりであった。

病型別 粘膜治癒率【6週】副次評価項目（主要評価項目のサブグループ解析）

5. 効能又は効果に関連する注意 本剤が腸内で到達する範囲は概ねS状結腸部までであり、直腸部及びS状結腸部の病変に対して使用すること。［16.8.2 参照］
7. 用法及び用量に関連する注意 本剤投与中は患者の病態を十分観察し、投与開始6週間を目安に本剤の必要性を検討し、漫然と投与を継続しないこと。［17.1.1 参照］

社内資料：国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）
Naganuma M., et al. : J Gastroenterol, 53（4）, 494, 2018より作図

試験成績（安全性）

本試験において、プラセボ群62例中6例（9.7%）、レクタブル® 群64例中11例（17.2%）に副作用が認められた。レクタブル®群でみられた主なものは高血圧3例（4.7%）であった。
本試験においていずれの群にも死亡を含む重篤な副作用は認められなかった。投与中止に至った副作用は、プラセボ群1例（炎症）、レクタブル®群3例（高血圧、末梢性浮腫、性器出血各1例）であった。
承認時までの国内臨床試験では175例中95例（54.3%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められている。主な副作用は血中コルチゾール減少72例（41.1%）、血中コルチコトロピン減少62例（35.4%）であった。

2024年8月作成

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