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レクタブル®の潰瘍性大腸炎※における夜間排便と便意切迫に対する有用性

※レクタブル®の効能又は効果は「潰瘍性大腸炎（重症を除く）」です。
この製品はDr.Falk Pharma社からのライセンスのもとに販売しています。
レクタブルの潰瘍性大腸炎における夜間排便と便意切迫に対する有用性
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22（1）: 310(2022)　https://doi.org/10.1186/s12876-022-02388-6（2024年11月29日閲覧）
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22: 397(2022)　https://doi.org/10.1186/s12876-022-02445-0（2024年11月29日閲覧）
COI：著者にEAファーマ株式会社より講演料、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
【監修】東京慈恵会医科大学 内科学講座消化器・肝臓内科 主任教授　猿田 雅之 先生
このページでは、下記２つの臨床試験の結果をご紹介いたします。
◆ 試験① 国内第Ⅲ相試験（簡易版）
◆ 試験② レクタブル®の潰瘍性大腸炎における夜間排便と便意切迫に対する有用性

【監修】北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療センター センター長　小林 拓 先生

「禁忌を含む注意事項等情報」等はDrug Informationをご参照ください。

試験① 国内第Ⅲ相試験（簡易版）

社内資料：国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）／Naganuma M., et al. : J Gastroenterol. 53（4）, 494, 2018
COI：当研究はEAファーマ株式会社の支援にて行われた。

試験概要

目的 プラセボを対照とした二重盲検比較試験によりレクタブル®2mg（ブデソニドとして）を1日2回6週間直腸内投与した際の粘膜治癒率を主要評価項目として、レクタブル®のプラセボに対する優越性を検証するとともに安全性を検討する。また、6週間投与にて治療反応が認められたが粘膜治癒には至らなかった患者を対象に、レクタブル®をさらに6週間継続投与した際の安全性及び有効性を検討する。
試験デザイン プラセボ対照無作為化二重盲検多施設共同並行群間比較試験
対象 軽症から中等症の活動期潰瘍性大腸炎患者126例（レクタブル®群64例、プラセボ群62例）、そのうち継続投与した患者39例（レクタブル®群20例、プラセボ群19例）
投与方法 レクタブル®1日2回（ブデソニドとして4mg/日）又はプラセボ1日2回を、朝と夜なるべく排便後に直腸内投与した。投与期間は6週間、継続投与期間は6週間（累計投与期間は最大でも12週間まで）とした。
評価項目 【有効性の主要評価項目：検証的な解析項目】
粘膜治癒率【6週】（内視鏡所見※1スコア＝0点の患者の割合）
【有効性の副次評価項目】
病型別 粘膜治癒率【6週】（主要評価項目のサブグループ解析）
有効性評価はMMDAIを用いることとした。
MMDAI（Modified Mayo Disease Activity Index）
サブスコア 評価尺度
排便回数スコア
（各評価日前3日間の排便回数の平均※2）		 0＝正常回数
1＝正常回数よりも1～2回多い
2＝正常回数よりも3～4回多い
3＝正常回数よりも5回以上多い
血便スコア
（各評価日前3日間の血便スコアの平均※2）		 0＝血便なし
1＝排便時の半数以下でわずかに血液が付着（縞状）する
2＝ほとんどの排便時に明らかな血液の混入が見られる
3＝大部分が血液である
内視鏡所見スコア※3 0＝正常又は非活動性所見
1＝軽症（発赤、血管透見像の減少）
2＝中等症（著明に発赤、血管透見像の消失、脆弱、びらん）
3＝重症（自然出血、潰瘍）
医師の全般的評価スコア
（各評価日の状態）		 0＝正常
1＝軽症
2＝中等症
3＝重症
最大スコア 12
※1：直腸からS状結腸にかけての病変部位を観察
※2：小数第1位を四捨五入
※3：Mayo Scoreの内視鏡所見スコア＝1の定義のうち「軽度な粘膜の脆弱性（mild friability）」を除外した（Modified Mayo DAI）
［安全性］
副作用
注意：6週投与例、継続投与例のいずれにおいても、国内第Ⅲ相試験では、盲検性を維持するため、開鍵まで血漿コルチゾール濃度及び血漿コルチコトロピン濃度の測定結果を治験担当医師に開示しなかった。このため、これらの変動については有害事象の評価対象外とした。
解析計画 主解析として、粘膜治癒率【6週】について、投与群ごとに点推定値及び95%信頼区間を求め、レクタブル®群とプラセボ群の対比を、下記の割付因子を共変量としたロジスティック回帰モデルで設定し、優越性の検定を行った。有意差は尤度比検定を用いた。
  • 現在の活動期の治療における局所製剤の使用有無（無し、有り）
  • 本登録日の排便スコア、血便スコア、内視鏡所見スコアの合計（4以下、5以上）
  • 原疾患の病変部位による分類（直腸及びS状結腸に限局、S状結腸を超えて口側に伸展）
粘膜治癒率については、病変の拡がりによる分類（病型別：直腸炎型、左側大腸炎型、全大腸炎型）、メサラジン注腸、メサラジン坐剤、サラゾスルファピリジン坐剤使用状況別、経口メサラジン、経口サラゾスルファピリジン用量別などを層別因子としたサブグループ解析を行うこととした。有意差はχ2検定を用いた。副次評価項目である粘膜寛解率【6週】、寛解率【6週】及びMMDAIスコア≦1点の患者の割合【6週】については、投与群ごとに各割合の点推定値及び95%信頼区間を求めた。血便スコア＝0点の患者の割合は、投与群ごとに各割合の点推定値を日毎に求めた。継続投与に移行した症例については、血便スコア0点を満たす患者の割合、MMDAIの各サブスコアの推移などについて別途解析を実施した。受容性アンケートはアンケート項目ごとに回答別の頻度とその割合を算出した。有害事象はMedDRAを用いて読み替え、器官別大分類（SOC）及び基本語（PT）ごとに治験薬との因果関係別の発現例数及び発現率を投与群別に集計した。

6. 用法及び用量 通常、成人には1回あたり1プッシュ（ブデソニドとして2mg）、1日2回直腸内に噴射する。

有効性

粘膜治癒率6週（検証的解析結果）［主要評価項目］

内視鏡所見スコアを基にした粘膜治癒率※において、プラセボに対する優越性が検証された。
粘膜治癒率6週（検証的解析結果）を示すグラフ
  プラセボ群 レクタブル®群
粘膜治癒率（％）※[95％信頼区間] 3.2〔0.9, 11.0〕 32.8〔22.6, 45.0〕
オッズ比[95％信頼区間] － 17.2〔4.5, 114.4〕
※粘膜治癒率：内視鏡所見スコア＝0点の患者の割合
粘膜治癒率（%）＝（粘膜治癒した被験者数÷総被験者数）×100
Naganuma M., et al. : J Gastroenterol, 53（4）, 494, 2018

病型別 粘膜治癒率6週（主要評価項目のサブグループ解析）［副次評価項目］

病型別における粘膜治癒率は、以下のとおりであった。

病型別 粘膜治癒率【6週】副次評価項目（主要評価項目のサブグループ解析）

5. 効能又は効果に関連する注意 本剤が腸内で到達する範囲は概ねS状結腸部までであり、直腸部及びS状結腸部の病変に対して使用すること。［16.8.2 参照］
7. 用法及び用量に関連する注意 本剤投与中は患者の病態を十分観察し、投与開始6週間を目安に本剤の必要性を検討し、漫然と投与を継続しないこと。［17.1.1 参照］

社内資料：国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）
Naganuma M., et al. : J Gastroenterol, 53（4）, 494, 2018より作図

病型別 粘膜治癒率【6週】（主要評価項目のサブグループ解析）［副次評価項目］

病型別における粘膜治癒率は、以下のとおりであった。
病型別 粘膜治癒率【6週】（主要評価項目のサブグループ解析）を示すグラフ
  直腸炎型 左側大腸炎型 全大腸炎型
プラセボ群 レクタブル®群 プラセボ群 レクタブル®群 プラセボ群 レクタブル®群
群間差の点推定値（％）
〔95%信頼区間〕		 31.8〔10.8, 52.7〕 29.6〔10.1, 47.7〕 27.3〔-19.6, 56.6〕
社内資料：国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）
Naganuma M., et al. : J Gastroenterol, 53（4）, 494, 2018より作図

5. 効能又は効果に関連する注意 本剤が腸内で到達する範囲は概ねS状結腸部までであり、直腸部及びS状結腸部の病変に対して使用すること。［16.8.2 参照］
7. 用法及び用量に関連する注意 本剤投与中は患者の病態を十分観察し、投与開始6週間を目安に本剤の必要性を検討し、漫然と投与を継続しないこと。［17.1.1 参照］

安全性

本試験において、プラセボ群62例中6例（9.7%）、レクタブル®群64例中11例（17.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、プラセボ群では高血圧1例（1.6%）、レクタブル®群では高血圧3例（4.7%）であった。
本試験においていずれの群にも死亡を含む重篤な副作用は認められなかった。投与中止に至った副作用は、プラセボ群1例（炎症）、レクタブル®群3例（高血圧、末梢性浮腫、性器出血各1例）であった。

●安全性情報については最新の電子添文をご参照ください

試験② レクタブル®の潰瘍性大腸炎※における夜間排便と便意切迫に対する有用性

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※レクタブル®の効能又は効果は「潰瘍性大腸炎（重症を除く）」です。
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22（1）: 310(2022)　https://doi.org/10.1186/s12876-022-02388-6（2024年11月29日閲覧）
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22: 397(2022)　https://doi.org/10.1186/s12876-022-02445-0（2024年11月29日閲覧）
COI：著者にEAファーマ株式会社より講演料、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
【監修】東京慈恵会医科大学 内科学講座消化器・肝臓内科 主任教授　猿田 雅之 先生

試験概要

目的 本研究は、潰瘍性大腸炎（UC）患者の夜間排便および便意切迫を治療するためのブデソニド注腸フォーム剤の有効性および5-ASAの局所療法で効果不十分な入院患者をブデソニド注腸フォーム剤に切り替えた際の有効性の調査。
試験デザイン 東京慈恵会医科大学病院で電子カルテを調査した後ろ向き観察研究。
対象 2017年12月～2020年1月に東京慈恵会医科大学病院でブデソニド注腸フォーム剤治療を開始したUC患者233例。
※本研究では、連続6週間の治療のみを受けた患者を評価し、必要時に治療を受けた患者は除外した。
安全性評価 本研究中に認められた有害事象の種類を記録した。ブデソニド注腸フォーム剤開始から2週間後と6週間後に症状を定量化できなかった患者および、この期間に新規導入薬を投与された患者は除外した。
有効性評価
  • ブデソニド注腸フォーム剤へ変更後のSCCAIスコアの変化（2週間後、6週間後）。
［サブグループ解析］
  • 活動性UC患者（SCCAI≧3）におけるブデソニド注腸フォーム剤による臨床的寛解率（SCCAI≦2）（2週間後、6週間後）。
  • 夜間排便/便意切迫を伴うUC患者におけるブデソニド注腸フォーム剤の治療有効性（2週間後、6週間後）。
定義 SCCAI 0、≦2、≧3をそれぞれ臨床的寛解（無症候性）、臨床的寛解、活動性UCと定義した。
統計解析方法 Wilcoxonの符号順位和検定を使用して、ブデソニド注腸フォーム剤投与前後のSCCAIスコアとSCCAI下位項目の比較を分析した。各SCCAI評価期間における改善と寛解率を比較するために、McNemar検定を実施した。統計的有意性はp＜0.05に設定した。
データは平均±標準偏差もしくは中央値と四分位範囲で提示した。統計解析にはSPSSとSTATAバージョン15を使用した。
Limitation 単一施設の後ろ向き観察研究であり、主治医、患者の意図により投与されたため、選択バイアスは除外されていない。
検証的な解析以外で得られたp値を名目上のp値とした。

Simple clinical colitis activity index（SCCAI）

SCCAIは、Powell-Tuck indexを基として、夜間の症状を項目に加える反面、より簡便にUCの疾患活動性を評価することを目標に作成された指標である1）。SCCAIは評価項目が簡便であり、非専門医や患者自身でも、外来での初期評価が可能であるとしている。
SCCAI 5以上を再燃と定義した場合、感度92％、特異度93％、正診率88％、陰性的中率95％であった。また、患者と医師の間における評価の乖離はわずかである。
■Simple clinical colitis activity index（SCCAI）1）
排便回数（日中） スコア
1～3回 0
4～6回 1
7～9回 2
＞9回 3
排便回数（夜間） スコア
1～3回 1
4～6回 2
便意切迫 スコア
急 1
即刻 2
失禁 3
血便 スコア
わずか 1
時折明らか 2
いつも明らか 3
一般状態 スコア
かなり良好 0
わずかに標準以下 1
不良 2
かなり不良 3
極めて不良 4
腸管外合併症 スコア
1つの合併症ごとに 1
1）Walmsley RS, et al.: Gut 1998; 43: 29-32
■Cutoff values
原著においては定義されていない。2）、3）の文献より引用したcutoff値を示す。
Mild
SCCAI＝3～5
Moderate
SCCAI＝6～11
Severe
SCCAI≧12
2）Higgins PDR, et al.: Gut 2005; 54: 782-788
3）Jowett SL, et al.: Scand J Gastroenterol 2003;38: 164-171
第二版炎症性腸疾患の疾患活動性評価指標集　厚生労働省研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業　難治性炎症性腸管障害に関する調査研究（鈴木班）P15 より一部抜粋

患者背景

下図に示したように、ブデソニド注腸フォーム剤投与を開始したUC患者233例のうち、102例が本研究の参加基準を満たした。
ブデソニド注腸フォーム剤投与を開始したUC患者233例を示す図
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22（1）: 310(2022)
平均年齢は42.8±14.2歳、男性は38例、女性は64例であった。49例（48.0%）が全大腸炎型、37例（36.3%）が左側大腸炎、16例（15.7%）が直腸炎型であった。タクロリムス、シクロスポリンなどの免疫抑制剤治療と白血球除去療法を受けている患者は含めなかった。
カテゴリー  
平均年齢（歳）   42.8±14.2
性別、n（%） 女性 64（62.7）
男性 38（37.3）
疾患の種類、n（%） 全大腸炎 49（48.0）
左側大腸炎 37（36.3）
直腸炎 16（15.7）
（遠位型） 40（39.2）
Mayo内視鏡サブスコア、n（%） 0 15（14.7）
スコア1 43（42.2）
スコア2 29（28.4）
スコア3 5（4.9）
臨床大腸炎活動指数（SCCAI）、n（%） 0 3（2.9）
スコア1～2 29（28.4）
スコア≧3 70（68.6）
臨床大腸炎活動指数（SCCAI）、平均 0週間後 4.0±2.6
2週間後 1.9±2.0
6週間後 1.1±1.7
夜間排便スコア、n（%） 36（35.3）
便意切迫スコア、n（%） 45（44.1）
夜間排便および便意切迫スコア、n（%） 27（26.4）
併用薬、n（%） 5-ASA坐剤 22（21.5）
5-ASA注腸 3（2.9）
プレドニゾロン坐剤 1（1.0）
プレドニゾロン注腸 6（5.8）
免疫調整剤、n（%） 11（10.7）
生物学的製剤、n（%） インフリキシマブ 5（4.9）
ゴリムマブ 3（2.9）
アダリムマブ 2（1.9）
ベドリズマブ 1（1.0）
CRP（観察開始時の平均）（mg/dL） 0.8±1.6
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22（1）: 310(2022)

●各薬剤の使用にあたっては電子添文を確認ください。

6. 用法及び用量 通常、成人には1回あたり1プッシュ（ブデソニドとして2mg）、1日2回直腸内に噴射する。

結果

結果1：ブデソニド注腸フォーム剤へ変更後のSCCAIスコアの変化

ブデソニド注腸フォーム剤へ変更後の平均SCCAIスコアは、ベースライン 4.01± 2.66から2週間後 1.86±2.03、6週間後 1.10±1.76となった。
SCCAIスコアの変化を示すグラフ
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22（1）: 310(2022)

結果2：活動性UC患者（SCCAI≧3）におけるブデソニド注腸フォーム剤による臨床的寛解率（SCCAI≦2）

活動性UC患者（SCCAI≧3）（n=70）における臨床的寛解率（SCCAI≦2）は2週間後に63%（n=44）、6週間後に79%（n=55）であった。
ブデソニド注腸フォーム剤による臨床的寛解率を示すグラフ
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22（1）: 310(2022)

結果3：夜間排便/便意切迫を伴うUC患者におけるブデソニド注腸フォーム剤の治療有効性

夜間排便症例において、ベースラインと比較して夜間排便スコアが有意に減少した（ベースライン 1.17±0.45から2週間後 0.53±0.61［p＜0.0001、名目上のp値、Wilcoxonの符号順位和検定］、6週間後 0.17± 0.38［p＜0.0001、名目上のp値、Wilcoxonの符号順位和検定］）
夜間排便スコアの変化を示すグラフ
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22（1）: 310(2022)
便意切迫症例において、ベースラインと比較して便意切迫スコアが有意に減少した（ベースライン 1.33±0.52から2週間後 0.44±0.59［p＜0.0001、名目上のp値、Wilcoxonの符号順位和検定］、6週間後 0.22 ± 0.40［p＜0.0001、名目上のp値、Wilcoxonの符号順位和検定］）
便意切迫スコアの変化を示すグラフ
Miyazaki R, Saruta M, et al.: BMC Gastroenterology, 22（1）: 310(2022)

ブデソニド注腸フォーム剤投与による有害事象の報告

本研究において有害事象は認められなかった。（詳細はDrug Informationの安全性情報をご参照ください）

まとめ

潰瘍性大腸炎（UC）症状のある患者において、有効性の評価項目である平均SCCAIスコアは、ベースライン4.01±2.66から2週間後1.86±2.03、6週間後1.10±1.76であった。
サブグループ解析にて活動性UC患者（SCCAI≧3）の臨床的寛解率はブデソニド注腸フォーム剤投与2週間後では63％、6週間後では79％であった。また、ブデソニド注腸フォーム剤により夜間排便と便意切迫のスコアは投与前と比較して有意に減少した（Wilcoxon符号順位和検定、いずれもp＜0.001、名目上のp値）。
なお、本研究において有害事象は認められなかった。

レクタブル®の安全性情報については最新の電子添文をご参照ください

2025年8月作成

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