統合失調症患者の下剤使用開始に関連する因子の検討：レトロスペクティブコホート研究

監修者コメント

当研究は、同一の統合失調症患者を20年間にわたって遡り下剤使用開始の因子を検討した初めての研究であると思われます。
当研究の結果から、ゾテピン、クエチアピン、オランザピン、レボメプロマジンなど、便秘症誘発のリスクの高い抗精神病薬による治療を受けている患者に対する、便秘のスクリーニング、治療も考慮した注意深いモニタリングが必要になると考えます。また、同時に、治療ガイドラインに従った処方の最適化により、薬剤性の便秘症を軽減できる可能性があると考えます。

抗精神病薬は、有害事象の一つとして便秘を誘発することが知られており、これには神経伝達物質メカニズムの一つであるムスカリン性抗コリン作用が関与していると考えられています（海外データ）^1）。ところで、抗精神病薬誘発性の便秘症には、どのような因子が関与しているのでしょうか。Linらは、第二世代抗精神病薬（SGA）の単剤療法を受けた統合失調症患者における退院時の下剤常用に関連する因子を検討した研究で、高齢であること、及び抗精神病薬または抗コリン薬の高用量投与が、下剤使用の増加と関連していたことを報告しています（海外データ）^2）3）。一方、個々の患者における抗精神病薬誘発性の便秘に関連する因子を縦断的に検討した研究はこれまでにありませんでした。そこで我々は、同一の統合失調症患者を20年間後ろ向きに調査し、下剤使用開始に関連する因子について報告しました。

目的	統合失調症患者の下剤使用開始に関連する因子を検討すること。
対象	2021年4月1日以降に精神病院（14施設）に通院し、過去20年間に処方された処方箋が追跡可能であった統合失調症患者^※716例 ※DSM-5、またはICD-10により診断
方法	2021年から、患者の処方記録を5年間隔（2016年、2011年、2006年、2001年）で後ろ向きに解析した。抗精神病薬にはクロルプロマジン換算値、抗コリン薬にはビペリデン換算値、抗うつ薬にはイミプラミン換算値、抗不安薬と睡眠薬にはジアゼパム換算値を用いて比較した。下剤の使用頻度の違いと傾向を特定するため、データが完全である716例についてBonferroni補正Cochran-Armitage検定を用いて解析した。また、20年にわたる下剤使用開始に関連する要因を評価するため、2001年時点で下剤を服用していなかった536例について多変量ロジスティック回帰分析を用いて解析した。
Limitation	便秘の代理指標として下剤の使用を採用したこと、外来患者を対象としたため、他の病院で処方された下剤については評価していないこと、対象者が無作為化されておらず、サンプリングバイアスがある可能性があること、下剤の併用や用量は評価されなかったこと、併存疾患などの交絡因子を評価しなかったことなどがlimitationとしてあげられる。

20年間の下剤の処方頻度と、下剤による治療を受けた患者数は下表及び下図のとおりであった。処方された下剤は、酸化マグネシウム、センナ、ピコスルファートナトリウム水和物、ルビプロストン、エロビキシバット、ダイオウ、グリセリン（浣腸）であった。2001年において下剤による治療を受けた患者は180/716例25.1％、2021年では244/716例34.1％であり、いずれかの下剤による治療を受けた患者は20年間で有意な増加傾向にあった（χ2=16.83, df=1, p=0.028 Bonferroni補正Cochran-Armitage検定）。

慢性便秘症は、糖尿病や甲状腺機能低下症などの内分泌・代謝疾患、うつ病や統合失調症、パーキンソン病などの精神疾患等、様々な基礎疾患がその原因となりえます。慢性便秘症に至るメカニズムは基礎疾患により様々ですが、精神疾患の場合には疾患自体だけでなく治療に用いる薬剤によっても便秘が引き起こされる点に留意する必要があります。

対象・方法	2020年1～4月、及び2023年1～4月において、昭和大学関連病院（烏山病院、横浜市北部病院、森林公園メンタルクリニック、東病院）の統合失調症の外来患者399例（平均年齢：49.3歳、男性：178例、女性：221例）に対して、生活習慣や排便状況等に関するアンケート調査を実施し、疾患や治療歴、薬剤の種類や投与量^※などが記載された診療録と統合して、統合失調症患者における慢性便秘症の関連因子を調査した。当研究では、Rome Ⅳ診断基準を満たすこと、下剤を使用していることのいずれか、またはその双方を便秘ありと定義した。 ※当研究では、患者が服用している薬剤の投与量を包括的に測定するため、独自開発した「臨床用量比（CDR）」を用いた。CDRは薬剤の投与量を簡単に表したもので、各薬剤の添付文書に記載されている日本での最大投与量を1とし、それに対する実際の投与量の比率にて算出する。当研究では算出したCDRを加算して各薬剤カテゴリーの総投与量を算出した。（例：リスペリドン6mg＝6/6＝1、3mg＝3/6＝0.5、クエチアピン［速放錠］750mg＝750/750＝1、500mg＝500/750＝0.67、エスシタロプラム10mg＋ミルタザピン15mg＝10/20＋15/45＝0.5＋0.33＝0.83）
Limitation	横断研究のため因果関係を明らかにできないこと、生活習慣要因のすべてを検討したわけではないこと、アンケートによる調査結果は正確ではない可能性があること、当研究で使用したCDRは独自の指標であること、薬物内服期間を調査していないこと、身体的合併症の影響を考慮していないことなどがlimitationとしてあげられる。
結果	解析対象患者399例のうち、慢性便秘症ありの患者は173例（43.4％）であった。ロジスティック回帰分析の結果、慢性便秘症に関連のある因子は、女性であること（OR：2.084、95%CI：1.352-3.211、p=0.001）、抗パーキンソン病薬のCDR（OR：2.364、95％CI：1.133-4.936、p=0.022）、BZD系睡眠薬のCDR（OR：1.525、95%CI：1.174-1.928、p=0.002）であった。