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認知症患者の慢性便秘症※に対するグーフィス®導入に関するエビデンス

日本標準商品分類番号 872359/医薬品リスク管理計画対象製品　認知症患者の慢性便秘症※1に対するグーフィス®導入に関するエビデンス　※1. 効能又は効果 慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）　胆汁酸トランスポーター阻害剤/グーフィス®錠5㎎・2.禁忌（次の患者には投与しないこと）2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.2 腫瘍、ヘルニア等による腸閉塞が確認されている又は疑われる患者［腸閉塞を悪化させるおそれがある。］
【監修】横浜市立大学大学院医学研究科 肝胆膵消化器病学 主任教授　中島 淳 先生
このページでは、下記の情報をご紹介いたします。
◆ グーフィス®国内長期投与試験
◆ グーフィス®導入前後の看護師の負担感に関する検討

「禁忌を含む注意事項等情報」等はDrug Informationをご参照ください。

グーフィス®国内長期投与試験

一部承認外（用法及び用量）の成績が含まれるデータですが、長期投与時の承認時評価資料のため紹介します。
EAファーマ株式会社：社内資料（慢性便秘患者における長期投与時の安全性、有効性の検討）＜承認時評価資料＞
Nakajima A, et al.：Lancet Gastroenterol Hepatol 2018；3（8）：537-547
（著者にEAファーマ株式会社よりアドバイザー料を受領している者が含まれる。当研究はEAファーマ株式会社、持田製薬株式会社の支援にて行われた。）

試験概要

試験デザイン 非盲検多施設共同試験
目的 慢性便秘症患者を対象として、グーフィス®を長期（52週間）投与した際の安全性、有効性を検討することを目的とした。
対象 慢性便秘症患者341例（有効性解析対象〔FAS＊1）〕：340例、安全性解析対象：340例）
RomeⅢの機能性便秘の診断基準を参考として、同意取得時の6ヵ月以上前から自発排便回数が平均3回/週未満であり、かつ自発排便に関連した、①排便の25%以上にいきみがある、②排便の25%以上に兎糞状便又は硬便がある、③排便の25%以上に残便感がある、の3つのうち1つ以上の症状を有している慢性便秘症患者を対象とした。
投与方法 治験薬投与開始前の排便回数の調査期間として2週間の観察期間を設定した後、1日1回朝食前にグーフィス®を52週間経口投与した。初期投与量として10mgを1日1回7日間投与し、それ以降は症状に応じて1日1回、5、10又は15mgの間で適宜増減とした。被験者は定められた時期に来院し、外来で観察・検査等が行われた。
評価項目 〈有効性に関する評価項目〉
  • 観察期間第２週からの変化量と排便回数の推移（自発排便・完全自発排便）
  • 投与期間各週の自発排便回数及び完全自発排便回数のレスポンダーの割合
  • Bristol便形状スケールに基づいた便硬度
  • JPAC-QOLスコアによるQOL評価
  • 患者の排便に関する満足度
〈安全性に関する評価項目〉
  • 有害事象（発現率、高頻度に発現した「腹痛」及び「下痢」の治験薬の処置及び転帰）
  • 副作用（発現率、発現時期）
  • 臨床検査値
解析計画 FASを解析対象集団とし、投与期間各週における自発排便回数、完全自発排便回数について要約統計量を算出した。
観察期間第2週からの変化量について、要約統計量を算出し、投与期間第4、12、24、36、52週において1標本t-検定を行った。
●検証的な解析以外で得られたp値を名目上のp値とした。
参考：試験スケジュールと主な評価項目
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自発排便：下剤/浣腸あるいは摘便なしに発現する排便。本治験においては、観察期間開始3日前から観察期間開始前日までに使用した下剤および救済薬（ビサコジル坐剤10mg）使用後24時間以内の排便は自発排便としない。
完全自発排便：残便感のない自発排便
排便回数：「トイレに入ってから出るまでに生じた排便」を1回とカウントした（例：一度排便し、少し時間があいて再度排便した場合でも、トイレから出ていなければ1回とカウントする）。一方、排便後にトイレを出て再びトイレに入って排便した場合は、別々の排便としてカウントした。
レスポンダー：1週間あたりの自発排便回数又は完全自発排便回数が、観察期間第2週より1回以上改善し、かつ3回以上である被験者をそれぞれレスポンダーとする。

＊1）FAS：Full Analysis Set（最大の解析対象集団）治験薬が1回以上投与され、何らかの有効性に関する観測値を持つすべての被験者による集団を「最大の解析対象集団」とした。なお、排便回数の各週の評価可能日が5日未満の場合には、該当週の排便回数は欠測値として扱った。

有効性

観察期間第２週からの変化量と排便回数の推移（自発排便・完全自発排便）

自発排便回数、完全自発排便回数について、観察期間第2週と投与期間第4週、第12週、第24週、第36週及び第52週の時点における変化量について比較検定を行った。いずれの時点においても観察期間第2週と比較して有意な増加が認められた（いずれもp＜0.0001、名目上のｐ値、1標本t-検定）。
週あたりの自発排便回数及び完全自発排便回数は、投与期間第1週から増加し52週時点まで下記の通り推移した。
観察期間第2週からの変化量
グラフ/縦軸が変化量（回 週）、横軸が投与期間、グーフィス®投与群（n＝340）Mean±SD ＊：p＜0.0001（自発排便回数・完全自発排便回数ともに観察期間第2週との1標本t-検定）
自発排便回数・完全自発排便回数の推移
グラフ/縦軸が回数（回 週）、横軸が投与期間、グーフィス®投与群（n＝340）Mean±SD

投与期間各週の自発排便回数及び完全自発排便回数のレスポンダーの割合

自発排便回数のレスポンダーの割合は、投与期間第1週83.5％（95％信頼区間：79.16～87.05％）であり、第1週以降は75.3～85.7％で第52週まで下記の通り推移した。
完全自発排便回数のレスポンダーの割合は、投与期間第1週45.7％（95％信頼区間：40.50～51.04）であり、40.8～51.4％で第52週まで下記の通り推移した。
投与期間各週のレスポンダーの割合
グラフ/縦軸がレスポンダーの割合（％）、横軸が投与期間、グーフィス®投与群（n＝340）

Bristol便形状スケールに基づいた便硬度

Bristol便形状スケールの1週間あたりの中央値（Mean±SD）は、観察期間第2週2.05±1.02、投与期間第1週3.88±1.50、第2週3.80±1.44であり、第1週以降は3.60～3.98で第52週まで下記の通り推移した。
Bristol便形状スケールに基づいた便硬度（1週間あたりの中央値）
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*Lewis SJ, et al.：Scand J Gastroenterol 1997； 32： 920-924より改変
※1回の排便で複数の形状の便が出た場合は、一番最初に出た便の形状を記録した（例：出始めは硬い便であったが、途中から軟便に変わった場合、最初の硬い便を記録）。

6. 用法及び用量　通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。

JPAC-QOLスコアによるQOL評価

JPAC-QOLの下位尺度である4つの項目（Physical discomfort score、Psychosocial discomfort score、Worries/concerns score、Satisfaction score）及びTotal scoreを検討した。投与期間第4週、第12週、第24週、第36週及び第52週の全評価時点において、本登録日に対して下位尺度score及びTotal scoreは有意に低下した（いずれもp＜0.0001、名目上のp値、本登録日との1標本t-検定）。
JPAC-QOLスコアによるQOL評価
グラフ/Physical discomfort score、Worries/concerns score、Total score、Psychosocial discomfort score、Satisfaction score、各スコアは「0：全然ない」から「4：極度に」の5件法であり、スコアが低いほどQOLが高いことを示す。Mean±SD ＊：p＜0.0001 本登録日との1標本t-検定グーフィス®投与群（n＝340）

（参考情報）患者の排便に関する満足度

患者の排便に関する満足度の割合は、スコア1（満足）、2（やや満足）、3（やや不満）、4（不満）の順で観察期間第2週では1.8％、5.6％、33.3％、59.3％であったが、投与期間第2週では16.5％、41.7％、29.3％、12.5％、第52週では41.9％、45.3％、11.6％、1.2％であった。
〈参考情報〉排便に関する満足度
グラフ/縦軸がパーセンテージ、横軸が投与期間、グーフィス®投与群（n＝340）

安全性

1）有害事象

①有害事象発現率
有害事象発現率は77.6%（264/340例）であった。2%以上発現した有害事象は鼻咽頭炎25.6%（87/340例）、腹痛25.0%（85/340例）、下痢15.9%（54/340例）、下腹部痛及び悪心各5.0%（17/340例）、上気道の炎症3.8%（13/340例）、インフルエンザ、腹部膨満及び肝機能検査異常各3.5%（12/340例）、腹部不快感3.2%（11/340例）、咽頭炎2.9%（10/340例）、気管支炎、胃腸炎、上腹部痛及び背部痛各2.6%（9/340例）、湿疹2.4%（8/340例）、齲歯、胃炎、軟便及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加各2.1%（7/340例）の20事象であった。
重篤な有害事象は1.5%（5/340例：「くも膜下出血・硬膜下血腫・頭蓋骨骨折・硬膜下ヒグローマ」、「マイコプラズマ性肺炎」、「手根管症候群」、「網膜剥離」及び「鼡径ヘルニア」各1例）に認められ、「鼡径ヘルニア」は副作用とされたが、転帰は回復であった。
②有害事象において高頻度に発現した「腹痛」及び「下痢」の治験薬の処置及び転帰
腹痛は85例126件にみられ、治験薬の処置の内訳は、増量1/126件、投与量変更なし60/126件、減量48/126件、休薬10/126件、中止7/126件であった。転帰は、増量では回復1/1件、投与量変更なしでは回復60/60件、減量では回復48/48件、休薬では回復10/10件、中止では回復7/7件であり、いずれの事象も回復した。
下痢は54例92件にみられ、治験薬の処置の内訳は、投与量変更なし58/92件、減量21/92件、休薬7/92件、中止6/92件であった。転帰は、投与量変更なしで回復58/58件、減量では回復21/21件、休薬では回復7/7件、中止では回復6/6件であり、いずれの事象も回復した。
有害事象において高頻度に発現した「腹痛」の治験薬の処置及び転帰
治験薬の処置 件数 転帰 件数
増量 1 回復 1
軽快 0
未回復 0
投与量変更なし 60 回復 60
軽快 0
未回復 0
減量 48 回復 48
軽快 0
未回復 0
休薬 10 回復 10
軽快 0
未回復 0
中止 7 回復 7
軽快 0
未回復 0
有害事象において高頻度に発現した「下痢」の治験薬の処置及び転帰
治験薬の処置 件数 転帰 件数
投与量変更なし 58 回復 58
軽快 0
未回復 0
減量 21 回復 21
軽快 0
未回復 0
休薬 7 回復 7
軽快 0
未回復 0
中止 6 回復 6
軽快 0
未回復 0

6. 用法及び用量　通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。

2）副作用

①副作用発現率
副作用の発現率は47.9%（163/340例）であった。2%以上発現した副作用は、下表の通りであった。本試験において死亡例は認められなかった。
重篤な副作用として、鼡径ヘルニアが1例1件に発現した。投与中止に至った副作用は18例26件（腹痛7件、下痢6件、腹部膨満、肝機能検査異常 各2件、顔面麻痺、腹部不快感、上腹部痛、鼓腸、鼡径ヘルニア、軟便、発疹、蕁麻疹、末梢性浮腫 各1件）であった。
2%以上発現した副作用（n＝340）
副作用の種類 発現例数（％）
腹痛 82（24.1）
下痢 50（14.7）
下腹部痛 17（5.0）
腹部膨満 11（3.2）
悪心 10（2.9）
肝機能検査異常 10（2.9）
腹部不快感 7（2.1）
②副作用発現時期
副作用の初回発現時期について、治験薬の服薬開始日を1日目とし、28日間ごとに区分した場合の時期別発現例数と発現率を確認した結果、いずれかの期間において初回に2%以上発現した副作用は腹痛、下痢、下腹部痛及び腹部膨満の4事象であった。各期間での発現率は下表のとおりであり、いずれも1～28日目において発現率が高かった。
28日間ごとに区分した場合にいずれかの期間において初回に2％以上発現した副作用の発現率
期間 腹痛 下痢 下腹部痛 腹部膨満
1～28日目 15.9% 8.2% 4.7% 2.1%
29～56日目 2.4% 1.2% 0% 0.3%
57～84日目 1.5% 1.5% 0% 0%
85～112日目 0.6% 1.2% 0% 0.3%
113～140日目 1.2% 1.2% 0% 0.3%
141～168日目 0.9% 0% 0% 0%
169～196日目 0.9% 0.3% 0% 0.3%
197～224日目 0% 0% 0% 0%
225～252日目 0% 0.3% 0% 0%
253～280日目 0.3% 0% 0% 0%
281～308日目 0% 0.3% 0% 0%
309～336日目 0.6% 0.6% 0.3% 0%
337日目～ 0% 0% 0% 0%

3）臨床検査値

血清LDLコレステロール濃度（Mean±SD）は、本登録日、投与期間第4週、第12週、第24週、第36週、第52週の順に、117.4±31.2mg/dL、107.8±29.4mg/dL、108.3±30.5mg/dL、108.1±30.0mg/dL、109.9±30.5mg/dL、111.2±29.5mg/dLであった。
血清コレステロール濃度
グラフ/縦軸がコレステロール、横軸が本登録日、4週、12週、24週、36週、52週、Mean±SD

6. 用法及び用量　通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。

グーフィス®導入前後の看護師の負担感に関する検討

福原真由美ら：精神科看護 2022；49（6）：49-59　COI：当研究はEAファーマ株式会社による資金提供を受け実施された。当論文執筆者にEAファーマ株式会社の社員が含まれている。
慢性便秘症を合併する認知症患者の排便管理は、看護師の負担度が高いと考えられるが、グーフィス®を認知症治療病棟で導入したところ、看護師の排便管理の負担度が減少することが確認された。慢性便秘症を合併する認知症患者の排便管理におけるグーフィス®の影響について紹介する。

調査概要

目的 慢性便秘症を合併する認知症患者に対する、グーフィス®の有用性を調査すること。及び、グーフィス®導入による看護師の排便管理業務の変化、職員の意識の変化についても調査し、グーフィス®導入の病棟文化に対する影響について考察すること。
対象 2019年9月の時点で、社会医療法人正光会松ヶ丘病院の認知症治療病棟に勤務していた看護師のうち、グーフィス®導入（2019年9月）前後に慢性便秘症の排便管理経験のある看護師17名。
方法・評価項目 対象看護師に対して、グーフィス®導入前後における以下の項目（主なものを抜粋）についてアンケート調査を実施した。
●背景情報　●排便管理※5の負担度の変化（主要評価項目）　●排便管理に要する時間、排便管理以外に費やす時間の変化　等
※5.浣腸、摘便、オムツ交換、頓服下剤
また、グーフィス®導入前後の浣腸の実施回数（看護師1人あたり、及び病棟全体）の変化を排便帳と看護記録より調査した（2019年1～8月と2020年1～8月との比較）。なお各項目は「自力でトイレに行ける患者」と「寝たきりの患者」に分けて調査した。
解析方法
  • 排便管理の負担感の変化については、グーフィス®導入前の排便管理の負担度を100％として、導入後の負担度％の要約統計量を求めた。
  • 排便管理に要する時間は、要約統計量を求めた。
  • アンケートの各項目は、集計データに応じてWilcoxon符号付順位検定、対応のあるt検定を行った。
  • 「自力でトイレに行ける患者」と「寝たきりの患者」間の比較など、サブグループ間の検定には、データの尺度に応じてWilcoxon 順位和検定、2標本t検定、またはFisherの直接確率計算法を用いた。
  • 浣腸処方状況に関しては、グーフィス®導入前後における推移と比較における要約統計量を求め、対応のあるt検定を行った。
Limitation 論文中にlimitationの記載はなかったが、同一施設に勤務する看護師17名を対象としたアンケート調査結果に基づく研究であり、サンプルサイズが小さい可能性があること、グーフィス®導入による看護師の負担感への影響を検討した研究であり、認知症患者に対するグーフィス®の影響について直接的に検討したものではないことなどがlimitationとして考えられる。
●検証的な解析以外で得られたp値を名目上のp値とした。

結果

（参考情報）排便管理の負担度の変化［主要評価項目］

看護師の負担度は、グーフィス®の導入後に「自力でトイレに行ける患者」では62.9％、「寝たきりの患者」では73.8％へ減少しており、両グループともグーフィス®導入前と比較して看護師の負担度が有意に減少した（p＜0.001、名目上のp値、対応のあるt 検定）（図4）。負担度に変化があった主な理由は、表1のとおりであった。

  • 図4 排便管理の負担度の変化（サブグループ解析）

    グラフ/（縦軸）負担度（横軸）自分でトイレに行ける患者・寝たきりの患者

    図4 排便管理の負担度の変化（サブグループ解析）

    n=17 Mean±SD 対応のあるt検定
    福原真由美ら：精神科看護 2022；49（6）：49-59より作図

  • 表1 排便管理負担度に変化があった理由（サブグループ解析）

    表/（列項目）自力でトイレに行ける患者・寝たきりの患者（行項目）浣腸の回数が減った・排泄動作が自己ででき、 便意の確認もとれやすい・衣類の汚染が減った・有形便が増え、時間が わかるようになった・下剤が効きすぎることな く、効果が安定していた・グーフィス®に慣れると、 再度浣腸が増えた・日中の排便が増え、 夜勤時の負担が減った

    表1 排便管理負担度に変化があった理由（サブグループ解析）

    福原真由美ら：精神科看護 2022；49（6）：49-59より作表

（参考情報）排便管理に要する時間の変化

看護師が患者の排便管理に要する時間は、グーフィス®導入後、「自力でトイレに行ける患者」では7.7分短縮し、グーフィス®導入前と比較して有意に減少した（p＜0.001、名目上のp値、対応のあるt検定）。
一方、「寝たきりの患者」では7.5分短縮したが、グーフィス®導入前と比較して有意差は認められなかった（対応のあるt検定）。
表2 グーフィス®錠の導入前後で排便管理に要する時間の変化（サブグループ解析）
表/（列項目）要約統計量・導入前（分）・導入後（分）・変化量（［導入後］－［導入前］）・グループ内（p値（名目上のp値））（行項目）自力でトイレに 行ける患者・寝たきりの患者
n=17　対応のあるt検定
福原真由美ら：精神科看護 2022；49（6）：49-59より作表

（参考情報）排便管理以外に費やす時間の変化

グーフィス®錠の導入後に、看護師が排便管理以外に費やす時間が「十分とれるようになった」＋「まあまあとれるようになった」の合計は、「自力でトイレに行ける患者」では11例、64.7％（5.9％＋58.8％）、「寝たきりの患者」では6例、35.3％（5.9％＋29.4％）であった。いずれも有意な差が認められた（p＝0.006、p＝0.031、いずれも名目上のp値、Wilcoxon符号付順位検定）ことから、導入後に看護師の「排便管理業務以外のことに費やす時間」が増えた。追加で可能となった業務内容の主なものは、「患者への対応（コミュニケーションや整容）」「看護記録（他の看護業務）」「水分補給介助がゆっくりとできるようになった」「個別ケア」「雑談や爪切りなどの身のまわりの援助」「皮膚状態の管理」であった。

（参考情報）浣腸実施回数の変化

グーフィス®錠導入後の浣腸実施回数は、病棟全体、看護師1人あたりともに、導入前に比べ有意に低下した（病棟全体p＝0.018、看護師1人あたりp＜0.001 対応のあるt検定）。
看護師1人あたりの浣腸実施回数は、グーフィス®錠導入前5.5回/月に対して、グーフィス®錠導入後3.9回/月となり、有意に減少した（p＜0.001、名目上のp値、対応のあるt検定）。
図5 グーフィス®錠導入前後の浣腸実施回数の推移
  • グラフ/病棟全体（縦軸）月平均回数（横軸）導入前 （2019年）・ 導入後 （2020年）
    福原真由美ら：精神科看護 2022；49（6）：49-59 一部改変
  • グラフ/看護師1人あたり （縦軸）月平均回数（横軸）導入前 （2019年）・ 導入後 （2020年）

4. 効能又は効果　 慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）

●当研究は認知症患者の慢性便秘症に対する、グーフィス®導入前後の看護師の負担感を検討したものであり、認知症患者に対するグーフィス®投与の影響を直接検討した研究ではないため、当論文中にグーフィス®の安全性に関する記載はありませんでした。

●グーフィス®に関する安全性情報については最新の電子添文をご参照ください。

2025年3月作成

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