慢性便秘症治療と便意の重要性

試験デザイン	非盲検多施設共同試験
対象・方法	慢性便秘患者341例を対象に、2週間の観察期間の後、1日1回朝食前にグーフィス^®を52週間経口投与した。初期投与量として10mgを1日1回7日間投与し、それ以降は症状に応じて1日1回、5、10又は15mgの間で適宜増減とした。
評価項目	〈有効性に関する評価項目〉観察期間第２週からの変化量と排便回数の推移（自発排便・完全自発排便） Bristol便形状スケールに基づいた便硬度〈安全性に関する評価項目〉有害事象、副作用
解析計画	FAS^＊を解析対象集団とし、投与期間各週における自発排便回数、完全自発排便回数について要約統計量を算出した。観察期間第2週からの変化量について、要約統計量を算出し、投与期間第4、12、24、36、52週において1標本t-検定を行った。

●検証的な解析以外で得られたp値を名目上のp値とした。

自発排便：下剤/浣腸あるいは摘便なしに発現する排便。本治験においては、観察期間開始3日前から観察期間開始前日までに使用した下剤および救済薬（ビサコジル坐剤10mg）使用後24時間以内の排便は自発排便としない。
完全自発排便：残便感のない自発排便
排便回数：「トイレに入ってから出るまでに生じた排便」を1回とカウントした（例：一度排便し、少し時間があいて再度排便した場合でも、トイレから出ていなければ1回とカウントする）。一方、排便後にトイレを出て再びトイレに入って排便した場合は、別々の排便としてカウントした。

＊FAS：Full Analysis Set（最大の解析対象集団）治験薬が1回以上投与され、何らかの有効性に関する観測値を持つすべての被験者による集団を「最大の解析対象集団」とした。なお、排便回数の各週の評価可能日が5日未満の場合には、該当週の排便回数は欠測値として扱った。

自発排便回数、完全自発排便回数について、観察期間第2週と投与期間第4週、第12週、第24週、第36週及び第52週の時点における変化量について比較検定を行った。いずれの時点においても観察期間第2週と比較して有意な増加が認められた（いずれもp＜0.0001、名目上のｐ値、1標本t-検定）。
週あたりの自発排便回数及び完全自発排便回数は、投与期間第1週から増加し52週時点まで下記の通り推移した。

有害事象の発現率は77.6%（264/340例）であった。2%以上発現した有害事象は鼻咽頭炎25.6%（87/340例）、腹痛25.0%（85/340例）、下痢15.9%（54/340例）、下腹部痛及び悪心各5.0%（17/340例）、上気道の炎症3.8%（13/340例）、インフルエンザ、腹部膨満及び肝機能検査異常各3.5%（12/340例）、腹部不快感3.2%（11/340例）、咽頭炎2.9%（10/340例）、気管支炎、胃腸炎、上腹部痛及び背部痛各2.6%（9/340例）、湿疹2.4%（8/340例）、齲歯、胃炎、軟便及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加各2.1%（7/340例）の20事象であった。重篤な有害事象は1.5%（5/340例：「くも膜下出血・硬膜下血腫・頭蓋骨骨折・硬膜下ヒグローマ」、「マイコプラズマ性肺炎」、「手根管症候群」、「網膜剥離」及び「鼡径ヘルニア」各1例）に認められ、「鼡径ヘルニア」は副作用とされたが、転帰は回復であった。死亡例は認められなかった。投与中止に至った副作用は18例26件（腹痛7件、下痢6件、腹部膨満、肝機能検査異常各2件、顔面麻痺、腹部不快感、上腹部痛、鼓腸、鼡径ヘルニア、軟便、発疹、蕁麻疹、末梢性浮腫各1件）であった。

排便のメカニズム^1）2）

慢性便秘症群と非慢性便秘症群の便意消失率の比較
慢性便秘症群のうち治療を受けている患者での便意消失率

対象・方法

日本人20,986人を対象としたインターネットによるアンケート調査を実施し、機能性便秘に関するRomeⅣ診断基準に合致し、過敏性腸症候群ではない者の集団を慢性便秘症群（n=2,587）、機能性便秘でも過敏性腸症候群でもない者を、慢性便秘症群の年齢区分、性別と同数になるようマッチさせた集団を非慢性便秘症群（n=2,587）とした。アンケートでは、便意の頻度について、「全くない」「ほとんどない」「普通」「いつも」の4つから回答させた。便意が「全くない」「ほとんどない」と回答した者を便意消失とし、2群間の便意消失率を比較した。

Limitation：病理生理学的分類の欠如等

排便動作の最終段階として直腸感覚閾値が正常であることが必要であり、直腸感覚閾値の上昇（直腸感覚鈍麻：rectal hyposensitivity［RH］）は、便秘と関連していると考えられています^5）。最近報告された2,876例の難治性機能性便秘患者の病態研究によると、その25％（下表青枠）にRHが認められ、直腸感覚閾値の上昇は、便秘の重症度に関与することが示唆されました^6）。

線形効果を仮定した連続する閾値間の平均差の推定値（性別、年齢、出産歴、外傷性経膣分娩、器械分娩、帝王切開、腹部/腸管の手術、子宮摘出を含む骨盤手術、肛門/会陰手術で調整）
CCCS及びセント・マークス失禁スコアと直腸感覚閾値の異常との関連は線形回帰にて解析したが、多重検定を行っていることから、得られたp値にBenjamini-Hochberg法を適用し、偽発見率（false discovery rate）を5%にコントロールした。CCCSのp値にBenjamini-Hochberg法を適用したところ、発見（discovery）と判定された。

対象・方法

機能性便秘における直腸感覚低下の影響について調査することを目的として、2004～2016年の期間において、難治性の機能性便秘の検査のためにロイヤル・ロンドン病院消化管生理学ユニットに通院していた18～80歳までの患者2,876例を後ろ向きに解析した。患者は、包括的な臨床症候に関する質問票（機能性便秘及び便失禁に関するRomeⅣ基準、CCCS：Cleveland Clinic Constipation Score（クリーブランドクリニック便秘スコア）、St Markʻs incontinence score：セント・マークス失禁スコア、便意切迫の質的な知覚と部位に関する質問を組み込んだもの）の回答を完了させた後、3種類の直腸感覚閾値（FCSV：直腸の伸展を感じる容量、DDV：便意を感じる容量、MTV：最大許容容量）を測定するため、バルーン拡張式の直腸感覚検査を含む直腸肛門生理検査を受けた。また、直腸感覚閾値の上限値を決定するため、健康人91例のデータセットを用いた。

Limitation：データは単一の三次医療機関で得られた難治性便秘患者のサンプルである。等

目的	慢性便秘症患者の便意と糞便量、直腸感覚閾値と排便に対するグーフィス^®の影響について調べること。
試験デザイン	前向き無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照比較試験
対象	2020年10月～2022年5月において機能性便秘に関するRome Ⅳ基準に合致した60歳以上の慢性便秘症患者17例
方法	第1回目の来院時（Visit 1）に、文書同意を得た患者に血液検査、問診を行い、適格性が確認できた患者を仮登録し、排便日誌の記録を依頼した。1週間の観察期間の後、3日間の準備期間を設け、準備期間の最終日にホテルに宿泊した参加者を来院させて症状を記録し、正式登録した（Visit 2）。身体検査、直腸感覚閾値検査を実施し、参加者をプラセボ投与群（以下プラセボ群 n=8）とグーフィス^®10mg/日投与群（以下グーフィス^®群 n=9）に無作為に割り付け、試験薬を1週間投与した。試験薬投与中のビサコジル坐剤の服用を、条件に従い1回もしくは2回許可した。参加者は、試験薬投与中の7日間のうち、1日目～5日目までは通常通り自宅で過ごし、試験日前日の6日目はホテルに宿泊し指定の食事を摂った。7日目に来院し、身体検査、血液検査、直腸感覚閾値の検査を受けた（Visit 3）。

直腸感覚閾値の検査は、Visit 2、Visit 3において行われた。
Visit 3での検査は、試験薬投与後５時間までに行われた。検査前日の夕食、検査当日の朝食には既定の食事を摂取させた（夕食：623kcal＜蛋白質17.4g 脂質 22.8g＞、朝食：682kcal＜蛋白質 27.4g 脂質22.7g＞）。検査の４時間以上前から摂食を禁止、水のみ摂取可とした。
バロスタット法により、FCSV（first constant sensation volume：直腸の伸展を感じる容量）、DDV（defaecatory desire volume：便意を感じる容量）、MTV（maximum tolerable volume：最大許容容量）の３つの感覚閾値を５分間隔で測定した。測定値の変動が大きい場合は1回または2回追加測定を行い、中央値を算出した。

評価項目	【主要評価項目、検証的解析項目】慢性便秘症患者のDDVに対するグーフィス^®の影響【副次評価項目】慢性便秘症患者のFCSV、MTV及び排便に対するグーフィス^®の影響
解析計画	検出力80%の効果量を、両側α水準を0.05とする2標本t検定に基づいて推定した。グーフィス^®を用いた直腸感覚に関するプラセボ対照試験は行われていないため、必要とする例数は、ケノデオキシコール酸（CDCA）投与前後で過去に得られた平均値の差を用いて決定した。その結果、1群で4例以上、両群で8例以上と算出されたことから、1群あたり10例を目標とすることが採用された。単純な2標本のt検定であれば、2群間のばらつきをプールした推定値を用いて、2群間における同様の差異を検出する検出力が80％を超えると予想した。ベースライン値を共変量とした共分散分析モデルを作成し、群間差と95％CIを算出した。前/後の比較には対応のあるStudent’s t検定を用いた。群間の比較についてはWilcoxon順位和検定を用いた。有効性の解析においては、有効性のデータが欠落している場合を除いて、すべての登録参加者からなるFAS（Full Analysis Set）（n=17）を用いた。安全性の解析は、試験薬を1回以上服用した参加者を対象に行った。
Limitations	サンプルサイズが小さかった。今回、便意のある慢性便秘症患者で評価した。今後、便意のない慢性便秘症患者を対象とした、更なる臨床研究が必要である。大腸通過時間については評価しなかった。

グーフィス^®群のDDV（便意を感じる容量）は、グーフィス^®投与により、投与前と比較して有意に低下した（p=0.0443、対応のあるStudent’s t検定）。一方、プラセボ群との比較においては、有意差は認められなかった（p=0.089、Wilcoxon順位和検定）【主要評価項目、検証的解析項目】。
グーフィス^®群のFCSV（直腸の伸展を感じる容量）は、グーフィス^®投与により、投与前と比較して有意に低下した（p=0.0017、名目上のp値、対応のあるStudent’s t検定）。また、プラセボ群と比較して、有意に低下した（p=0.0018、名目上のp値、Wilcoxon順位和検定）【副次評価項目】。

監修者コメント

本研究では、DDV（便意を感じる容量）はプラセボ投与群とグーフィス^®投与群で有意差はつかなかったが、グーフィス^®投与群では、グーフィス^®投与により投与前後で、有意差を持って低下した。またFCSV（直腸の伸展を感じる容量）はグーフィス^®投与前後だけでなく、プラセボとも有意差を持って低下した。本研究では、サンプルサイズが小さく、便意のある慢性便秘症患者で評価したためDDVはプラセボと有意差がつかなかったものと考察する。
『便通異常症診療ガイドライン2023－慢性便秘症』においても、直腸感覚閾値の上昇（便意の消失）が慢性便秘症の病態に関与するとされ^※、便意を念頭においた治療は慢性便秘症の治療の一つであると考えられる。本研究ではグーフィス^®が便意の回復に影響がある薬剤の一つである可能性が示唆された。今後のエビデンス集積が期待される。

※日本消化管学会編, 便通異常症診療ガイドライン2023‒慢性便秘症, 南江堂, 2023, p.30

慢性便秘症治療と便意の重要性

「禁忌を含む注意事項等情報」等は、Drug Informationをご参照ください。

試験① 国内長期投与試験（簡易版）

試験概要

有効性

観察期間第２週からの変化量と排便回数の推移（自発排便・完全自発排便）

Bristol便形状スケールに基づいた便硬度

安全性

試験② 慢性便秘症治療と便意の重要性

排便のメカニズム

便秘症患者における便意消失率

直腸感覚閾値（便意）と便秘の重症度の関連【海外データ】

ケノデオキシコール酸の直腸内点滴注入による直腸感覚等への影響【海外データ】

60歳以上の慢性便秘症^※患者の直腸感覚閾値に対する、グーフィス^®投与の影響

試験概要

直腸感覚閾値検査について

結果

安全性

●安全性情報については最新の電子添文をご参照ください。

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●安全性情報については最新の電子添文をご参照ください。

60歳以上の慢性便秘症^※患者の直腸感覚閾値に対する、グーフィス^®投与の影響