心不全患者の慢性便秘症^※に対するグーフィス^®の有効性と安全性

試験デザイン	プラセボ対照無作為化二重盲検多施設共同並行群間比較試験
目的	慢性便秘症患者を対象にグーフィス^®10mg又はプラセボを1日1回14日間経口投与し、投与期間第1週における自発排便回数の観察期間第2週からの変化量を主要評価項目とした二重盲検比較試験において、グーフィス^®のプラセボに対する優越性を検証すると共に、安全性を検討することを目的とした。
対象	慢性便秘症患者133例（有効性解析対象〔FAS^＊1）〕：132例、安全性解析対象：132例）RomeⅢの機能性便秘の診断基準を参考として、同意取得時の6ヵ月以上前から自発排便回数が平均3回/週未満であり、かつ自発排便に関連した、①排便の25%以上にいきみがある、②排便の25%以上に兎糞状便又は硬便がある、③排便の25%以上に残便感がある、の3つのうち1つ以上の症状を有している慢性便秘症患者を対象とした。プラセボ群：63例、グーフィス^®10mg群：69例
投与方法	治験薬投与開始前の排便回数の調査期間として2週間の観察期間を設定した後、1日1回朝食前にグーフィス^®10mg又はプラセボを14日間経口投与した。被験者は定められた時期に来院し、外来で観察・検査等が行われた。
評価項目	〈有効性に関する評価項目〉主要評価項目（検証的解析項目）自発排便回数の変化量〔観察期間第2週 vs. 投与期間第1週〕（FAS）〈安全性に関する評価項目〉副作用発現率臨床検査値
解析計画	主要評価項目である投与期間第1週における自発排便回数の観察期間第2週からの変化量^＊2）について、FASを解析対象とし観察期間第2週の自発排便回数を共変量とした共分散分析（ANCOVA）を適用した。自発排便回数、完全自発排便回数については要約統計量を算出した。

自発排便：下剤/浣腸あるいは摘便なしに発現する排便。本治験においては、観察期間開始前日に下剤を使用した場合、又は観察期間開始後に救済薬（ビサコジル坐剤10mg）を使用した場合、使用後24時間以内の排便は自発排便としない。
完全自発排便：残便感のない自発排便
排便回数：「トイレに入ってから出るまでに生じた排便」を1回とカウントした（例：一度排便し、少し時間があいて再度排便した場合でも、トイレから出ていなければ1回とカウントする）。一方、排便後にトイレを出て再びトイレに入って排便した場合は、別々の排便としてカウントした。

＊1）FAS：Full Analysis Set（最大の解析対象集団）治験薬が1回以上投与され、何らかの有効性に関する観測値を持つすべての被験者による集団を「最大の解析対象集団」とした。なお、排便回数の各週の評価可能日が5日未満の場合には、該当週の排便回数は欠測値として扱った。
＊2）変化量＝観察期間第2週データをベースライン値とした。

副作用の発現率は、プラセボ群7.9%（5/63例）、グーフィス^®群30.4%（21/69例）であった。
いずれかの群で5%以上発現した副作用は、下表の通りであった。
本試験において死亡例を含む重篤な副作用は、いずれの投与群においても認められなかった。投与中止に至った副作用はプラセボ群0例、グーフィス^®群4例9件（腹痛、下痢各4件、悪心1件）で認められた。

監修者コメント

心不全患者の慢性便秘症に対するグーフィス^®12週間投与の有効性と安全性を検討した。主要評価項目である自発排便回数は、ベースライン時2.3±1.2/週、グーフィス^®投与12週時4.3±2.1/週であり、ベースライン時から12週時の平均変化の点推定値は2.0/週であったが有意差は認められなかった（95%CI：－0.5～4.5、p=0.07、名目上のp値、対応のあるt検定）。
一方、排便時のいきみの程度が改善した［ベースラインからの平均変化についての点推定値 4週時－0.53（95％CI：－0.88～－0.18）、8週時－0.57（95％CI：－0.99～－0.15）、12週時－0.79（95％CI：－1.40～－0.17）、探索的な解析］。
排便時のいきみは、心血管イベントのリスクを高めると考えられており^1）、心不全患者の排便時のいきみには注意が必要である。また、疫学研究にて、冠動脈疾患の相対リスクが、LDLコレステロールと総コレステロールの増加とともに上昇することが示されており^2～4）、心不全患者の脂質プロファイルのマネジメントは重要である。
当研究でグーフィス^®の、心不全患者の慢性便秘症治療の選択肢となりうる可能性が示唆されたと考えられるが、今後のさらなるエビデンスの蓄積が必要であると思われる。

1) Ishiyama Y, et al.: J Clin Hypertens (Greenwich) 2019; 21: 421-425／2) Okamura T, et al.: Atherosclerosis 2009; 203: 587-592／3) Okamura T, et al.:Atherosclerosis 2007; 190: 216-223／4) Sugiyama D, et al.: J Atheroscler Thromb 2015; 22: 95-107

全ての心血管疾患による死亡率を1日1回以上の排便があった群と比較したハザード比は、2～3日に1回の排便群で1.21、4日に1回以下の排便群で1.39であり、排便頻度が2～3日に1回や4日に1回以下のハザード比が有意に高値でした（ 2～3日に1回：p<0.001、4日に1回以下：p<0.05、Cox比例ハザード回帰分析）。
脳卒中死亡率についてのハザード比は、2～3日に1回の排便群で1.29、4日に1回以下の排便群で1.90であり、脳卒中死亡率も排便頻度が2～3日に1回や4日に1回以下のハザード比が有意に高値でした（2～3日に1回：p<0.01、4日に1回以下：p<0.001、Cox比例ハザード回帰分析）。

排便頻度別の心血管疾患による死亡率のハザード比
排便頻度別の脳卒中による死亡率のハザード比

対象	大崎コホート研究に参加した54,996名（40～79歳）のうち、心筋梗塞や脳卒中、癌の既往がある参加者のほか、排便頻度に関するデータが欠落している参加者を除外し、回答が得られた45,112名を対象とした。
方法	大崎コホート研究のデータを用いて、排便頻度と13年間の心血管疾患による死亡との関連について分析を行った。排便頻度によって「1日1回以上群」「2～3日に1回群」「4日に1回以下群」の3群に分け、循環器疾患による死亡、虚血性心疾患による死亡、脳卒中による死亡との関連を検討した。
解析方法	Cox比例ハザード回帰分析を用いて、排便頻度の3つのカテゴリー（1日1回以上、2～3日に1回、4日に1回以下）に従って、心血管疾患による死亡率のハザード比^※および95％信頼区間を推定した。排便頻度のカテゴリー間のp値は尤度比検定を用いた。 ※年齢、性別、BMI、高血圧有無、糖尿病有無、喫煙状況、飲酒状況、学歴、1日当たりの歩行時間、就業状況、ストレス認知度、婚姻状況、果物および野菜の摂取量にて調整。
Limitation	排便頻度データは、大崎コホート研究参加前の1年以内のものに限っており、医学的介入によるものも含めたその後の排便頻度の変化が、死亡率に及ぼす影響については評価していない。消化器疾患や甲状腺疾患などの既往歴や循環器疾患に対する医療介入などのすべての潜在的な交絡因子について考慮しているわけではない。本研究では、医学的介入、酸化ストレス、腸内細菌叢、代謝に関するデータが得られなかったため、これらの要因を調査していない。

加齢は、便秘と心血管疾患の両方にとって重要なリスクの一つとして認識されています。
機能性便秘と同様の病態生理を引き起こす薬剤を内服するときには、薬剤性の便秘が引き起こされる可能性があります。特に、抗コリン薬やオピオイド、抗精神病薬、利尿薬などの薬剤を内服する患者さんに対しては注意が必要です。
慢性便秘は、排便時のいきみによる血圧の変化^1）のほか、精神的ストレスも誘発する可能性があります^2）。

対象・方法	療養型病棟に入院中の患者と外来通院患者から76～98歳の被験者22例、比較対照群として19～26歳の若年健常者10例を選択し、夏季4ヵ月間に、非観血的携帯型自動血圧計を使用して、オシロメトリック法により30分間隔で24時間血圧を測定した。
解析方法	高齢者と若年者それぞれについての排便30分前、直前、排便時、30分後、排便60分後の収縮期血圧の平均値を求め、t検定を用いて比較した。

目的	心不全患者の慢性便秘症に対するグーフィス^®の有効性・安全性を評価するとともに、心不全患者の心－腎関連バイオマーカー、脂質プロファイル、血圧に及ぼすグーフィス^®の影響を探索的に検討すること。
試験デザイン	前向き単施設オープンラベルシングルアーム試験
対象	熊本大学病院にて2020～2022年に心不全の治療を受けた外来患者で、Rome Ⅳ基準により慢性便秘症と診断された20歳以上の患者18例（男性：12例、女性：6例、平均年齢±SD：72.2±8.4歳）。〈主な組み入れ基準〉20歳以上／Rome Ⅳの機能性便秘の診断基準を満たした慢性便秘症患者／NYHA心機能分類ClassⅡ-Ⅲの心不全患者で、インフォームド・コンセント前12週内で心不全治療薬の変更がない、インフォームド・コンセント前6ヵ月内で心血管疾患の治療のための入院がない／自発排便についての記録が自分でできること〈主な除外基準〉グーフィス^®に対する過敏症／腫瘍あるいはヘルニアに関連した腸閉塞性疾患の診断、疑い／重篤な肝障害／胆道閉鎖症あるいは胆汁分泌減少の可能性／器質性便秘
方法	4週間の観察期間を設け、その最終週をベースラインとした。患者が服薬していた慢性便秘症治療薬は試験期間中も継続させたが、救済薬を除き、追加や変更は認めなかった。安全性に関する事由による減薬を除き、投与量の変更は認めなかった。観察期間の後、適格性を再評価し、グーフィス^®を処方した。グーフィス^®は1日1回10mgを12週間、食前に服用させた。症状に応じて用量の調節、または中断可能とした。1日の最大投与量は15mgとした。患者には、排便ごとに、ブリストル便形状スケールに基づく便硬度、残便感の有無、排便時のいきみの程度（ 5段階評価）を記録させた。血液検査は、ベースライン時、4、8、12週時に実施した。また、グーフィス^®投与前、および12週時に、携帯型自動血圧計（ABPM）を用いて、血圧を24時間以上継続して測定した。
評価項目	【主要評価項目】12週時における、自発排便^※1回数のベースラインからの変化 ※1 自発排便：坐剤、浣腸、摘便を用いない排便【副次評価項目】便秘関連パラメータ（自発排便回数、排便時のいきみの程度、ブリストル便形状スケールに基づく便硬度、完全自発排便^※2回数）、及び心－腎関連バイオマーカー（血漿BNP、PRA、ALD、血清LDL-コレステロール、HDL-コレステロール、TG、総コレステロール、eGFR）の経時変化、ABPMによる血圧、安全性 ※2 完全自発排便：残便感のない自発排便
解析計画	有効性については、次の2つの集団について解析を行った。 FAS①：グーフィス^®を1回以上投与され、1つ以上の有効性に関するデータを持つものの集団 FAS②：グーフィス^®の国内第Ⅲ相臨床試験^※3で規定された自発排便回数の基準と同様に、グーフィス^®投与前の2週間当たりの自発排便回数が6回未満の集団 ※3 EAファーマ株式会社：社内資料（慢性便秘患者における有効性、安全性の検討）（承認時評価資料） Nakajima A, et al.: Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3（8）: 537-547 （著者にEAファーマ株式会社よりアドバイザー料を受領している者が含まれる。当研究はEAファーマ株式会社、持田製薬株式会社の支援にて行われた。）本試験の主要評価項目が自発排便回数であったため、グーフィス^®国内第Ⅲ相試験で規定された自発排便回数の基準を満たしたFAS②を主要解析の対象とした。主要評価項目については、LOCF法を用いた。有効性の主要評価項目については、自発排便回数の変化は正規分布に従うと仮定し、対応のあるt検定を行った。 FAS①における統計的な有意な差は、FAS②の結果が、両側水準5%で統計的に有意であった場合にのみ評価した。有効性の副次評価項目については、ベースラインからの変化について点推定値を求め、95％CIにより有意性を判断した。
Limitation	サンプルサイズが小さかったため、検定力が十分でなかった。オープンラベル・シングルアームデザインのため、プラセボ効果を排除できず、有効性や安全性についての他の下剤との比較が行われなかった。単施設研究のため、被験者の募集バイアスを排除できなかった。

Fujisue K, Ito M, Matsuzawa Y, et al.: Circ Rep, doi: 10. 1253/circrep. CR-23-0099
より改変

NYHA：New York Heart Association／ACE：アンジオテンシン変換酵素／ARB：アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬／ARNI：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬／MRA：ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬／SGLT2：ナトリウム・グルコース共輸送体2
†：誤登録例
‡：当研究では、登録前に慢性便秘症治療薬を服用していなかった患者に対してもグーフィス^®を投与しましたが、保医発1127 第2号でグーフィス^®について以下の通り記載されていますのでご留意ください。「本製剤の使用に当たっては、他の便秘症治療薬（ルビプロストン製剤、リナクロチド製剤、マクロゴール4000配合製剤及びラクツロース製剤を除く）で効果不十分な場合に、器質的疾患による便秘を除く慢性便秘症の患者へ使用すること。（保医発1127 第２号）

FAS②において、自発排便回数は、ベースライン時2.3±1.2/週、12週時4.3±2.1/週であり、ベースライン時から12週時の平均変化の点推定値は2.0/週であったが、有意差は認められなかった（95%CI：-0.5～4.5 p=0.07、名目上のp値、対応のあるt検定）。
FAS①においては、ベースライン時7.0±4.1/週、12週時7.7±4.2/週であり、ベースライン時から12週時の平均変化の点推定値は0.7/週であった（95%CI：-0.8～2.2）。

①便秘関連パラメータ
自発排便回数、完全自発排便回数、排便時のいきみの程度、ブリストル便形状スケールに基づく便硬度についての経時変化は下表の通りであった。排便時のいきみの程度のベースラインからの平均変化についての点推定値は、4週時-0.53（95％CI：-0.88～-0.18）、8週時-0.57（95％CI：-0.99～-0.15）、12週時-0.79（95％CI：-1.40～-0.17）であり、各時点において有意な低下が認められた（探索的な解析）。

④安全性
有害事象の発現率は17％（3/18例）であり、下痢11％（2/18例）、便秘6％（1/18例）であった。これらの有害事象はグーフィス^®投与に関連するものと考えられたが、いずれも軽度から中等度であった。死亡例を含む重篤な有害事象はなかった。投与中止に至った有害事象は、慢性便秘症の悪化2例、下痢1例、心不全の悪化1例であった。臨床検査値については､臨床的に重要な変化はみられなかった。

心不全患者の慢性便秘症^※に対するグーフィス^®の有効性と安全性

「禁忌を含む注意事項等情報」等は、Drug Informationをご参照ください。

試験① 国内第Ⅲ相試験（簡易版）

試験概要

有効性

自発排便回数の変化量〔観察期間第2週 vs. 投与期間第1週〕（FAS）［主要評価項目（検証的解析項目）］

安全性

副作用発現率

臨床検査値

試験② 心不全患者の慢性便秘症^※に対するグーフィス^®の有効性と安全性

心不全患者は、様々な要因により、便秘になりやすい傾向があります。

排便頻度が少ないことは、心血管疾患による死亡のリスクが高かったとの報告があります。

高齢者は高血圧や便秘を起こしやすく、加齢は心血管疾患の悪循環に陥るきっかけになることがあります。

高齢者は、排便時の「いきみ」によって血圧が上昇したとの報告があります。

心不全患者の慢性便秘症に対する、グーフィス^®の有効性・安全性

試験概要

結果

患者背景

【主要評価項目】〈LOCF〉

【副次評価項目】

●グーフィス^®に関する安全性情報については最新の電子添文をご参照ください。

心不全患者の慢性便秘症※に対するグーフィス®の有効性と安全性

「禁忌を含む注意事項等情報」等は、Drug Informationをご参照ください。

試験① 国内第Ⅲ相試験（簡易版）

試験概要

有効性

自発排便回数の変化量〔観察期間第2週 vs. 投与期間第1週〕（FAS）［主要評価項目（検証的解析項目）］

安全性

副作用発現率

臨床検査値

試験② 心不全患者の慢性便秘症※に対するグーフィス®の有効性と安全性

心不全患者は、様々な要因により、便秘になりやすい傾向があります。

排便頻度が少ないことは、心血管疾患による死亡のリスクが高かったとの報告があります。

高齢者は高血圧や便秘を起こしやすく、加齢は心血管疾患の悪循環に陥るきっかけになることがあります。

高齢者は、排便時の「いきみ」によって血圧が上昇したとの報告があります。

心不全患者の慢性便秘症に対する、グーフィス®の有効性・安全性

試験概要

結果

患者背景

【主要評価項目】〈LOCF〉

【副次評価項目】

●グーフィス®に関する安全性情報については最新の電子添文をご参照ください。

心不全患者の慢性便秘症^※に対するグーフィス^®の有効性と安全性

試験② 心不全患者の慢性便秘症^※に対するグーフィス^®の有効性と安全性

心不全患者の慢性便秘症に対する、グーフィス^®の有効性・安全性

●グーフィス^®に関する安全性情報については最新の電子添文をご参照ください。