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【記事版】血液透析患者の慢性便秘症※におけるグーフィス®の使用経験

※グーフィス®の【4.効能又は効果】慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）
このページでは、下記２つの臨床試験の結果をご紹介いたします。
◆ 試験① 国内第Ⅲ相試験（簡易版）
◆ 試験② 血液透析患者の慢性便秘症におけるグーフィス®の使用経験

「禁忌を含む注意事項等情報」等は、Drug Informationをご参照ください。

試験① 国内第Ⅲ相試験（簡易版）

試験概要

試験デザイン プラセボ対照無作為化二重盲検多施設共同並行群間比較試験
目的 慢性便秘症患者を対象にグーフィス®10mg又はプラセボを1日1回14日間経口投与し、投与期間第1週における自発排便回数の観察期間第2週からの変化量を主要評価項目とした二重盲検比較試験において、グーフィス®のプラセボに対する優越性を検証すると共に、安全性を検討することを目的とした。
対象 慢性便秘症患者133例（有効性解析対象〔FAS＊1）〕：132例、安全性解析対象：132例）RomeⅢの機能性便秘の診断基準を参考として、同意取得時の6ヵ月以上前から自発排便回数が平均3回/週未満であり、かつ自発排便に関連した、①排便の25%以上にいきみがある、②排便の25%以上に兎糞状便又は硬便がある、③排便の25%以上に残便感がある、の3つのうち1つ以上の症状を有している慢性便秘症患者を対象とした。
プラセボ群：63例、グーフィス®10mg群：69例
投与方法 治験薬投与開始前の排便回数の調査期間として2週間の観察期間を設定した後、1日1回朝食前にグーフィス®10mg又はプラセボを14日間経口投与した。被験者は定められた時期に来院し、外来で観察・検査等が行われた。
評価項目 〈有効性に関する評価項目〉
主要評価項目（検証的解析項目）
  • 自発排便回数の変化量〔観察期間第2週 vs. 投与期間第1週〕（FAS）
〈安全性に関する評価項目〉
  • 副作用発現率
  • 臨床検査値
解析計画 主要評価項目である投与期間第1週における自発排便回数の観察期間第2週からの変化量＊2）について、FASを解析対象とし観察期間第2週の自発排便回数を共変量とした共分散分析（ANCOVA）を適用した。
自発排便回数、完全自発排便回数については要約統計量を算出した。
●検証的な解析以外で得られたp値を名目上のp値とした。

自発排便：下剤/浣腸あるいは摘便なしに発現する排便。本治験においては、観察期間開始前日に下剤を使用した場合、又は観察期間開始後に救済薬（ビサコジル坐剤10mg）を使用した場合、使用後24時間以内の排便は自発排便としない。
完全自発排便：残便感のない自発排便
排便回数：「トイレに入ってから出るまでに生じた排便」を1回とカウントした（例：一度排便し、少し時間があいて再度排便した場合でも、トイレから出ていなければ1回とカウントする）。一方、排便後にトイレを出て再びトイレに入って排便した場合は、別々の排便としてカウントした。

＊1）FAS：Full Analysis Set（最大の解析対象集団）治験薬が1回以上投与され、何らかの有効性に関する観測値を持つすべての被験者による集団を「最大の解析対象集団」とした。なお、排便回数の各週の評価可能日が5日未満の場合には、該当週の排便回数は欠測値として扱った。
＊2）変化量＝観察期間第2週データをベースライン値とした。

有効性

自発排便回数の変化量〔観察期間第2週 vs. 投与期間第1週〕（FAS）［主要評価項目（検証的解析項目）］

投与期間第1週における自発排便回数の観察期間第2週からの変化量（Mean±SD）は、プラセボ群1.73±1.88回、グーフィス®群6.40±4.73回であり、グーフィス®群はプラセボ群に対して自発排便回数の変化量が有意に大きく優越性が検証された（検証的解析結果、p＜0.0001、共分散分析）。
〈主要評価項目（検証的解析結果）〉自発排便回数の変化量（観察期間第2週 vs. 投与期間第1週）
グラフ／縦軸が変化量（回／週）、横軸がプラセボ群 n＝63、グーフィスⓇ10mg群 n＝67
自発排便回数（観察期間第2週及び投与期間第1週）
グラフ／縦軸が回数（回／週）、横軸がプラセボ群 n＝63／グーフィスⓇ10mg群 n＝67／観察期間第2週、プラセボ群 n＝63／グーフィスⓇ10mg群 n＝67／投与期間第1週

安全性

副作用発現率

副作用の発現率は、プラセボ群7.9%（5/63例）、グーフィス®群30.4%（21/69例）であった。
いずれかの群で5%以上発現した副作用は、下表の通りであった。
本試験において死亡例を含む重篤な副作用は、いずれの投与群においても認められなかった。投与中止に至った副作用はプラセボ群0例、グーフィス®群4例9件（腹痛、下痢各4件、悪心1件）で認められた。
いずれかの群で5%以上発現した副作用
表／縦軸が副作用の種類、腹痛、下痢、横軸がプラセボ群 （n＝63）、グーフィスⓇ10mg群 （n＝69）

臨床検査値

血清LDL-コレステロール濃度（Mean±SD）は、本登録日、2週来院時（中止日）の順に、プラセボ群において113.4±31.5mg/dL、114.9±31.4mg/dL、グーフィス®群117.9±29.9mg/dL、104.5±25.9mg/dLであった。
血清LDL-コレステロール濃度
グラフ／縦軸がLDL-コレステロール、横軸がプラセボ群 n＝63／グーフィスⓇ10mg群 n＝69／本登録日、プラセボ群 n＝63／グーフィスⓇ10mg群 n＝67／2週来院時（中止日）

血液透析患者の慢性便秘症※におけるグーフィス®の使用経験

※グーフィス®の【4.効能又は効果】慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）
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CKDおよび透析患者における便秘の原因

保存期CKDおよび透析患者における便秘合併の機序として、複数の要因が関与していると考えられています1）。
CKD：Chronic Kidney Disease（慢性腎臓病）
1）三島英換、阿部高明: 慢性腎臓病および透析患者の便秘.medicina 2016; 53（9）:1420-1423

便秘の有無別にみた透析患者の健康関連QOL（海外データ）

便秘を有する透析患者は便秘のない透析患者と比較し、SF-12身体的側面のサマリースコア及びSF-12精神的側面のサマリースコアのいずれも有意に低かったことが報告されました2）。（それぞれｐ＜0.05 多変量線形回帰分析）

  • SF-12身体的側面のサマリースコア

  • SF-12精神的側面のサマリースコア

Mean±SD　　 多変量線形回帰分析
＊年齢、性別、原疾患、結婚歴、雇用形態、健康保険、一人暮らし、教育、Karnofskyスコア、ベックうつ病評価尺度、併存疾患指数で調整済
SF-12：健康関連QOL尺度であるSF-36から選択された12項目からなる短縮版（本調査では中国語版SF-12 version 2を使用）。スコア範囲は0-100点で、スコアが高いほど健康関連QOLが良好であることを示す。
2）Zhang JS, et al.: Patient Prefer Adherence 2013; 7: 589-594より作図
目的 透析患者の健康関連QOLを、便秘の有無別に評価すること。
対象 中国 寧波大学泌尿器腎臓病院にて、3ヵ月以上透析を受けている18歳以上の末期腎不全患者605例（血液透析478例、腹膜透析127例 平均年50.0±3.2歳）。
方法 Rome Ⅲ基準に基づき、患者を便秘あり群（n=361）、便秘なし群（n=244）に分け、中国語版SF-12を用いて健康関連QOLを横断的に評価し、両群を比較した。
Limitation 本研究のデータは横断的なものであったため、透析患者集団における便秘が健康関連QOLに及ぼす縦断的な影響についての知見は得られなかった。

慢性便秘症※を合併する血液透析患者に対するグーフィス®長期投与の有効性及び安全性

Shono T, Hyakutake H: Ren Replace Ther 2024; 10: 53（当研究は、持田製薬株式会社、EAファーマ株式会社より資金提供を受けて行われた。）
※グーフィス®の【4.効能又は効果】慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）

試験概要

試験デザイン 単施設後ろ向き観察研究
目的 慢性便秘症を合併する血液透析患者に対するグーフィス®長期投与の有効性及び安全性を検討すること。
対象 百武医院にて2018年4月から2022年12月において、グーフィス®を少なくとも24週以上投与され、以下の組み入れ基準を満たした、慢性便秘症を合併する血液透析患者54例（男性：27例、女性：27例）［有効性・安全性解析対象例］
また、54例のうち34例については、2023年1月以降に文書による同意を得た後、血液と便サンプルを得た。
組み入れ基準
  • 18歳以上の男女
  • 血液透析を3ヵ月以上受けている慢性腎臓病患者
  • 慢性便秘症のRome Ⅳ診断基準を満たす患者
  • 用法及び用量に従ってグーフィス®を24週間以上投与されたことが確認された患者（他の下剤の併用は可とする）。
除外基準
  • グーフィス®の有効成分であるエロビキシバットに対する過敏症の既往がある患者
  • 腫瘍、ヘルニアなどによる腸閉塞の診断、あるいは疑いのある患者
  • 器質的疾患による便秘の疑いのある患者
  • ベースライン時から試験終了時に、他の臨床試験、介入研究に参加、あるいはインフォームド・コンセントを提出した患者
方法 患者の診療録より、背景的特徴とともに、ベースライン時（グーフィス®投与前）、グーフィス®投与後12週時、24週時、52週時、78週時、104週時、130週時、156週時、最終観察（LO）時の自発排便回数※、ブリストル便形状スケール（BSFS）に基づく便硬度、便秘スコア（CSS）、患者満足度（4段階自己評価 0：非常に満足 －4：非常に不満足）、透析間体重増加（IDWG）、臨床検査値、併用薬、有害事象を収集し、後ろ向きに解析した。
また、便秘症状の改善は腸内環境の改善と関連する可能性があるため、2023年1月時点で外来治療を継続している患者から、文書による同意を得たうえで採血を1回実施した。
※下剤（ビサコジル坐剤）、浣腸又は摘便によらない排便
評価項目 有効性
［主要評価項目］
自発排便回数の、ベースライン時とLO時（グーフィス®投与後24週時以降）の比較
［副次評価項目］
  • 自発排便回数、BSFSに基づく便硬度の、ベースライン時と各評価時点の比較
  • CSS合計スコア及び各項目の、ベースライン時とLO時の比較
  • 患者満足度の、ベースライン時と各評価時点の比較
  • IDWG、血中電解質濃度（血清無機リン、血清カリウム、血清ナトリウム、血清塩素、血清カルシウム、血清アルブミン）、血清LDLコレステロールの、ベースライン時と各評価時点の比較
安全性
有害事象発現率、グーフィス®の中止率
解析計画
  • 主要評価項目である、自発排便回数のベースライン時とLO時の比較には、対応のあるt検定を用いた。
  • 副次評価項目のベースライン時と各評価時点との比較には、対応のあるt検定、Bhapkar検定、Wilcoxon符号付順位検定を用いた。
  • 両側有意水準を0.05とした。
Limitation 単施設研究であったことから、施設バイアスが結果に影響を与えた可能性がある。また、研究規模が小さく、少ない症例から得られた知見である。なお、グーフィス®の有効性は、診療録の後ろ向きの解析により検討されたものである。
● 検証的な解析以外で得られたｐ値を名目上のｐ値とした。

4. 効能又は効果 慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）
6. 用法及び用量 通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。

有効性の結果

自発排便回数の、ベースライン時とLO時（グーフィス®投与後24週時以降）の比較［主要評価項目］

自発排便回数（Mean±SD）は、ベースライン時2.0±1.0、LO時4.5±2.2であり、有意な増加が認められた（p＜0.05、名目上のp値、対応のあるt検定）。

自発排便回数、BSFSに基づく便硬度の、ベースライン時と各評価時点の比較［副次評価項目］

自発排便回数は、ベースライン時に比較し、グーフィス®投与後12週時以降有意な増加が認められた（いずれもp＜0.05、名目上のp値、対応のあるt検定）。また、BSFSに基づく便硬度は、ベースライン時1.7±0.7、LO時3.8±1.3であり有意な増加が認められ（p＜0.05、名目上のp値、Wilcoxon符号付順位検定）、12週以降もベースライン時と比較して有意差が認められ（いずれもp＜0.05、名目上のp値、Wilcoxon符号付順位検定）、普通便を表す3型～5型の範囲で推移した。

  • 自発排便回数の推移

  • BSFSに基づく便硬度

    BSFSに基づく便硬度

    † Lewis SJ, et al.: Scand J Gastroenterol 1997; 32(9): 920-924より改変
  Shono T, Hyakutake H: Ren Replace Ther 2024; 10: 53  

CSS合計スコア及び各項目の、ベースライン時とLO時の比較［副次評価項目］

LO時のCSS合計スコア、排便回数、排便困難、残便感、腹痛、排便に要する時間、24時間あたりのトイレに行っても便が出なかった回数は、ベースライン時と比較し有意な低下が認められた（いずれもp＜0.05、名目上のp値、Wilcoxon符号付順位検定）
排便障害の病悩期間については統計解析を行わなかった。
CSS：1週間あたりの排便回数や残便感、腹痛の頻度、排便に要する時間などの上記の8項目を0～4の5段階、「排便の補助の有無」のみ0～2点の合計30点で便秘の状態を評価する便秘に特化した質問票スコア、機能性便秘の病型鑑別に用いられる。
Shono T, Hyakutake H: Ren Replace Ther 2024; 10: 53

（参考情報）患者満足度の、ベースライン時と各評価時点の比較［副次評価項目］

患者満足度の内訳は、下図のように推移した。
Shono T, Hyakutake H: Ren Replace Ther 2024; 10: 53

（参考情報）IDWG、血中電解質濃度（血清無機リン、血清カリウム、血清ナトリウム、血清塩素、血清カルシウム、血清アルブミン）、血清LDLコレステロールの、ベースライン時と各評価時点の比較［副次評価項目］

IDWGはグーフィス®投与後156週時及びLO時、血清LDLコレステロールは52、78、104週時及びLO時、血清無機リンは52、78、104、130、156週時及びLO時、血清ナトリウム、血清カルシウムはLO時に、ベースライン時と比較して有意な差が認められた（いずれもp＜0.05、名目上のp値、対応のあるt検定）が、これらの評価項目のうち、血清無機リン以外は多くの評価時点において有意差は認められなかった（対応のあるt検定）。また、血清カリウム、血清塩素、血清アルブミンについては、いずれの評価時点においても有意差は認められなかった（対応のあるt検定）。
  • chart09_1000-968_202603
Shono T, Hyakutake H: Ren Replace Ther 2024; 10: 53
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Shono T, Hyakutake H: Ren Replace Ther 2024; 10: 53

安全性

有害事象は18.5％（10/54例、14件）に発現し、主なものは下痢18.5％（10/54例）、腹痛3.7％（2/54例）、悪心1.9％（1/54例）であり、報告された有害事象はすべてグーフィス®に関連するものと判断された。死亡例を含む重篤な有害事象は認められなかった。
報告された有害事象のうち、6件は治療を行うことなく、7件はグーフィス®を減量後に回復し、1件はグーフィス®の投与中止により症状が軽減した。
グーフィス®の中止率は3.7％（2/54例）であり、1例は症状の改善、1例は有害事象（下痢）によるものであった。

● グーフィス®の安全性については、DI頁の安全性情報をご参照ください。

6. 用法及び用量 通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。

血液透析患者の慢性便秘症※に対するグーフィス®の影響−自己記入式問診票（調査票）に基づく研究

Kamei D, et al.: BMC Gastroenterol 2020; 20（1）: 26
※グーフィス®の【4.効能又は効果】慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）

試験概要

試験デザイン 多施設共同後ろ向き観察研究
目的 慢性便秘症を伴う血液透析患者に対するグーフィス®のQOLへの影響及び有効性の検討
対象 東京女子医大及び練馬桜台クリニックにて週3回の維持透析を受け、機能性便秘のRome Ⅲ基準を満たし、他の下剤に加えてグーフィス®10mg/日を服用した患者27例（男性：18例、女性：9例）
方法 2018年5月～2019年5月の患者の診療録より、年齢、性別、体重、末期腎不全の病因、透析期間、合併症、臨床検査値、JPAC-QOLスコア、自己報告によるブリストル便形状スケール（BSFS）に基づく便硬度、週あたりの自発排便回数に関するデータを収集し、後ろ向きに解析した。
評価項目
  • JPAC-QOLスコアによるQOL評価
  • 自発排便回数及びBSFSに基づく便硬度
  • BSFSに基づく便硬度と自発排便回数の相関
  • 電解質及びコレステロール値への影響
解析計画 ベースライン時とグーフィス®投与後4週時のJPAC-QOLスコア、BSFSに基づく便硬度、自発排便回数をWilcoxon順位和検定を用いて比較した。
二変量の関係性を調べるためにKendallの順位相関係数を用いた。米国統計学会のp値に関する推奨に従ってベイズ法を用いて結果の安定性と頑健性を確認した。p＜0.005の値は統計的に有意とした。
Limitation 本研究は自己記入式問診票を用いて実施されており、潜在的な交絡因子の影響を把握できなかった。また、後ろ向き観察研究であり、結果についてはベイズ法を用いて確認された。血液透析患者に対するグーフィス®の有効性については、多施設かつより多くの症例を対象に、プラセボまたはグーフィス®以外の薬剤との無作為化対照試験で検証する必要がある。
● 検証的な解析以外で得られたｐ値を名目上のｐ値とした。
患者背景
Kamei D, et al.: BMC Gastroenterol 2020; 20（1）: 26より作表

有効性の結果

JPAC-QOLスコアによるQOL評価

グーフィス®投与4週後にJPAC-QOL総スコアの有意な低下が認められた（p＜0.001、名目上のp値、Wilcoxon順位和検定及びベイズ法）。
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上段 ： Mean±SD　下段 ： 中央値［四分位範囲］　　n=27　　Wilcoxon順位和検定及びベイズ法
JPAC-QOL（Japanese version of PAC-QOL）：PAC-QOL（the Patient Assessment of Constipation Quality of Life）の日本語版。上記4つの便秘に関連したドメインとその下位尺度の全28項目からなる質問票で、過去2週間の症状を「0：全然ない」～「4：極度に」の5件法にて評価するもの。スコアが低いほどQOLが高いことを示す。
Kamei D, et al.: BMC Gastroenterol 2020; 20（1）: 26より作表

自発排便回数及びBSFSに基づく便硬度

グーフィス®投与後4週時に自発排便回数の有意な増加が認められた（p＜0.001、名目上のp値、Wilcoxon順位和検定）。
Kamei D, et al.: BMC Gastroenterol 2020; 20（1）: 26より作図
グーフィス®投与4週後にBSFSに基づく便硬度の有意な増加が認められた（p＜0.001、名目上のp値、Wilcoxon順位和検定）
† Lewis SJ, et al.: Scand J Gastroenterol 1997; 32(9): 920-924より改変
Kamei D, et al.: BMC Gastroenterol 2020; 20（1）: 26より作図 

BSFSに基づく便硬度と自発排便回数の相関

BSFSに基づく便硬度と自発排便回数は有意な相関関係が認められた（ベースライン時 Kendallの順位相関係数：0.650［p＜0.001、名目上のp値］、投与後4週時の変化量 Kendallの順位相関係数：0.468［p=0.004、名目上のp値］）。
BSFSに基づく便硬度と自発排便回数の関係（ベースライン時）
Kamei D, et al.: BMC Gastroenterol 2020; 20（1）: 26
BSFSに基づく便硬度の変化量と自発排便回数の変化量の関係（投与後4週時）
Kamei D, et al.: BMC Gastroenterol 2020; 20（1）: 26

安全性

原著論文に副作用、重篤な副作用、死亡、投与中止に至った副作用の記載はなかった。

● グーフィス®の安全性については、DI頁の安全性情報をご参照ください。

（参考情報）電解質及びコレステロール値への影響

グーフィス®投与後4週時において、電解質およびコレステロール値の有意な変化は認められなかった（Wilcoxon順位和検定及びベイズ法）。
＊：Mean±SD、中央値［四分位範囲］　n=27　Wilcoxon順位和検定およびベイズ法
Kamei D, et al.: BMC Gastroenterol 2020; 20（1）: 26

4. 効能又は効果 慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）
6. 用法及び用量 通常、成人にはエロビキシバットとして10mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、最高用量は1日15mgとする。

2026年3月作成

グーフィス®の特徴

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